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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   定期的に内診や画像診断等の検査を行うなど慎重に投与すること。筋腫の腫大を促すことがある。

2. 9.1.2 40歳以上の患者（ただし、1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある。,,

3. 9.1.3 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の家族歴又は乳房に結節のある患者

   定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。

5. 9.1.5 喫煙者（ただし、35歳以上で1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,,

6. 9.1.6 肥満の患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

7. 9.1.7 血栓症の家族歴を持つ患者

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

8. 9.1.8 前兆を伴わない片頭痛の患者

   脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。

9. 9.1.9 心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,

10. 9.1.10 軽度の高血圧（妊娠中の高血圧の既往も含む）のある患者

    血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。,

11. 9.1.11 耐糖能の低下している患者（糖尿病患者及び耐糖能異常の患者）

    十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

12. 9.1.12 ポルフィリン症の患者

    症状が増悪することがある。

13. 9.1.13 心疾患又はその既往歴のある患者

    ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

14. 9.1.14 てんかん患者

    症状が増悪することがある。

15. 9.1.15 テタニーのある患者

    症状が増悪することがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害の患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

• 〈月経困難症〉
  1. 9.4.1 本剤の投与に際しては、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること。,
  2. 9.4.2 服用中に消退出血が2周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。,
  3. 9.4.3 妊娠を希望する場合には、本剤の服用を中止後に月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が確認された場合には投与を中止すること。,,
2. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。

投与しないこと。母乳の量的質的低下が起こることがある。また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が起こるとの報告がある。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）（頻度不明）

   下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、蕁麻疹、血管浮腫、そう痒感等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、経口避妊薬を服用している女性は服用していない女性に比し、3.25～4.0倍高くなるとの報告がある。
   また、静脈血栓症のリスクは経口避妊薬服用開始の最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。
   さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊薬の服用を開始した時だけでなく、4週間以上の中断後に服用を再開した時又は4週間以上の中断後に別の経口避妊薬へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後3ヵ月間が特に高いとの報告がある。
2. 15.1.2 外国での疫学調査の結果、経口避妊薬の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
3. 15.1.3 外国で、経口避妊薬を2年以上服用した場合、良性肝腫瘍が10万人当たり3.4人発生するとの報告がある。また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍（肝癌）の発生率は極めて低く、100万人当たり1人に満たない。
4. 15.1.4 外国で、経口避妊薬の服用により全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化、溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれたとの報告がある。
5. 15.1.5 外国で、経口避妊薬の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力・視野の変化、装用時の不快感等がみられたとの報告がある。
6. 15.1.6 調節卵巣刺激の前周期に低用量卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤を投与した場合の生産率及び継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある¹⁾。

• 〈ノルエチステロン1mg・エチニルエストラジオール0.035mg配合製剤（LD配合製剤）〉
  1. 16.1.1 単回経口投与

     健康成人女性29例へのLD配合製剤（ノルエチステロン1mg、エチニルエストラジオール0.035mg）単回経口投与時の薬物動態パラメータは、以下のとおりであった²⁾。

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
     ノルエチステロン	12.4±4.4	1.7±1.0	6.8±1.1	75.2±34.1
     エチニルエストラジオール	0.094±0.031	1.4±0.5	9.3±3.7	0.923±0.357
     （n=29、平均値±標準偏差）

  2. 16.1.2 反復経口投与

     健康成人女性9例にLD配合製剤と同一成分・含量の薬剤を21日間反復経口投与した場合の薬物動態パラメータは、以下のとおりであった³⁾。

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
     ノルエチステロン	22.4±11.1	2.6±3.7	9.7±2.2	175.7±51.3
     エチニルエストラジオール	0.172±0.052	1.3±1.0	12.5±2.7	1.999±0.455
     （n=9、平均値±標準偏差）

• 〈ノルエチステロン1mg・エチニルエストラジオール0.02mg配合製剤（ULD配合製剤）〉
  1. 16.1.3 単回経口投与

     健康成人女性12例へのULD配合製剤（ノルエチステロン1mg、エチニルエストラジオール0.02mg）単回経口投与時の薬物動態パラメータは、以下のとおりであった⁴⁾。

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
     ノルエチステロン	12.5±6.2	1.8±0.8	7.4±1.9	69.2±36.3
     エチニルエストラジオール	0.056±0.017	1.5±0.4	5.5±2.2	0.368±0.171
     （n=12、平均値±標準偏差）

  2. 16.1.4 反復経口投与

     ノルエチステロン、エチニルエストラジオールともに投与4日目から定常状態に達すると考えられる⁵⁾。

  3. 16.1.5 生物学的同等性試験
     • 〈フリウェル配合錠LD「サワイ」〉

       フリウェル配合錠LD「サワイ」とルナベル配合錠LDを閉経後健康女性にそれぞれ1錠（ノルエチステロン1mg、エチニルエストラジオール0.035mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、ノルエチステロン及びエチニルエストラジオールの血清中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

       各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

       		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）
       ノルエチステロン	フリウェル配合錠LD「サワイ」	14.22±5.99	1.7±0.9	9.1±2.6	90.47±48.30
       	ルナベル配合錠LD	13.76±4.30	1.2±0.5	9.4±2.2	90.30±50.70
       エチニルエストラジオール	フリウェル配合錠LD「サワイ」	0.107±0.034	1.4±0.8	15.8±5.7	1.096±0.339
       	ルナベル配合錠LD	0.106±0.029	1.1±0.3	16.7±4.9	1.105±0.286
       （Mean±S.D.）

       

       

     • 〈フリウェル配合錠ULD「サワイ」〉

       フリウェル配合錠ULD「サワイ」とルナベル配合錠ULDを閉経後健康女性にそれぞれ1錠（ノルエチステロン1mg、エチニルエストラジオール0.02mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、ノルエチステロン及びエチニルエストラジオールの血清中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

       各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

       		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）
       ノルエチステロン	フリウェル配合錠ULD「サワイ」	16.08±4.96	1.2±0.7	9.1±2.2	90.50±24.34
       	ルナベル配合錠ULD	14.60±5.07	1.3±0.8	8.9±2.2	93.78±30.22
       エチニルエストラジオール	フリウェル配合錠ULD「サワイ」	0.086±0.028	1.0±0.6	8.1±3.6	0.642±0.242
       	ルナベル配合錠ULD	0.083±0.028	1.0±0.3	8.3±3.6	0.637±0.260
       （Mean±S.D.）

       

       

       血清中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 生物学的利用率

   外国人において、ラジオイムノアッセイ法により測定したノルエチステロン及びエチニルエストラジオールの経口投与後の生物学的利用率はそれぞれ64%及び約40%であった⁸⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   限外ろ過法により測定したノルエチステロン及びエチニルエストラジオールのヒト血漿中蛋白結合率はそれぞれ約96%及び99%であった⁹⁾（in vitro）。

ノルエチステロンは主にステロイド骨格中のA環の還元により代謝され、その後硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合を受ける。エチニルエストラジオールは肝ミクロゾーム代謝酵素によって不活性代謝物へ変換され、その後3位で直接硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合を受ける^8),10)。

ラットに経口投与した場合、ノルエチステロン及びエチニルエストラジオールは主に胆汁を経由して、糞中に排泄された⁹⁾。

• 〈月経困難症、ノルエチステロン1mg・エチニルエストラジオール0.035mg配合製剤（LD配合製剤）〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     子宮内膜症に伴う月経困難症患者（LD配合製剤群：21～44歳、平均31.7歳、プラセボ群：20～48歳、平均31.5歳）を対象とした4周期投与のプラセボ対照比較試験において、LD配合製剤は月経困難症スコア合計^注3)の変化量でプラセボに対して有意差（2標本t検定：p<0.0001）が認められた。

     	投与前 （-1周期）	最終観察周期 （4周期投与後又は中止時）
     LD配合製剤	4.4±1.12（n=49）	2.4±1.43（n=49）
     プラセボ	4.3±1.02（n=47）	3.7±1.27（n=47）
     （平均値±標準偏差）

     副作用の発現頻度はLD配合製剤群80.0%（40/50例）、プラセボ群67.3%（33/49例）であった。LD配合製剤群の主な副作用（10%以上）は、不正性器出血60.0%（30例）、悪心24.0%（12例）、希発月経20.0%（10例）、頭痛14.0%（7例）、乳房不快感10.0%（5例）であった^11),12)。

  2. 17.1.2 国内第III相試験

     子宮内膜症に伴う月経困難症患者（18～45歳、平均30.6歳）を対象とした、LD配合製剤13周期投与の長期投与試験における月経困難症スコア合計^注3)の推移は以下のとおりであった。

     投与前 （-1周期）	1周期 投与後	3周期 投与後	6周期 投与後	9周期 投与後	13周期 投与後
     4.3±0.99 （n=123）	2.7±1.90 （n=123）	2.1±1.67 （n=121）	1.8±1.61 （n=115）	1.5±1.64 （n=107）	1.5±1.64 （n=107）
     （平均値±標準偏差）

     副作用の発現頻度は89.1%（114/128例）であった。主な副作用（10%以上）は不正性器出血59.4%（76例）、悪心25.8%（33例）、頭痛15.6%（20例）、希発月経12.5%（16例）、上腹部痛11.7%（15例）であった^13),14)。

  3. 17.1.3 国内第III相試験

     機能性月経困難症患者（20～44歳、LD配合製剤群：平均29.1歳、プラセボ群：平均29.2歳）を対象とした4周期投与のプラセボ対照比較試験において、LD配合製剤は月経困難症スコア合計^注3)の変化量でプラセボに対して有意差（2標本t検定：p<0.001）が認められた¹⁵⁾。

     	投与前 （-1周期）	最終観察周期 （4周期投与後又は中止時）
     LD配合製剤	3.8±0.94（n=52）	1.2±1.26（n=52）
     プラセボ	3.6±0.71（n=55）	2.2±1.43（n=55）
     （平均値±標準偏差）

• 〈月経困難症、ノルエチステロン1mg・エチニルエストラジオール0.02mg配合製剤（ULD配合製剤）〉
  1. 17.1.4 国内第III相試験

     月経困難症患者（ULD配合製剤群：17～50歳、平均32.4歳、プラセボ群：20～48歳、平均30.4歳）を対象とした4周期投与のプラセボ対照比較試験において、ULD配合製剤は月経困難症スコア合計^注3)の変化量でプラセボに対して有意差（2標本t検定：p<0.001）が認められた。

     	投与前 （-1周期）	最終観察周期 （4周期投与後又は中止時）
     ULD配合製剤	4.1±1.00（n=105）	1.8±1.57（n=105）
     プラセボ	4.2±0.95（n=54）	2.9±1.55（n=54）
     （平均値±標準偏差）

     副作用の発現頻度は、ULD配合製剤群89.7%（96/107例）、プラセボ群57.4%（31/54例）であった。ULD配合製剤群の主な副作用（10%以上）は、不正性器出血70.1%（75例）、希発月経22.4%（24例）、頭痛12.1%（13例）、下腹部痛10.3%（11例）であった¹⁶⁾。

  2. 17.1.5 国内第III相試験

     子宮内膜症に伴う月経困難症患者（20～47歳、平均33.2歳）を対象としたULD配合製剤13周期投与の長期投与試験において、月経困難症に対する効果はULD配合製剤投与期間中持続することが確認された。また、副作用の発現率は低下傾向を示し、発現率が上昇傾向を示す副作用は認められなかった。
     副作用の発現頻度は98.6%（145/147例）であった。主な副作用（10%以上）は、不正性器出血89.1%（131例）、希発月経45.6%（67例）、頭痛21.1%（31例）、月経過多16.3%（24例）、過少月経15.0%（22例）、悪心14.3%（21例）、頻発月経12.9%（19例）であった¹⁷⁾。

     注3) 月経困難症スコア合計（月経困難症の程度＋鎮痛薬の使用）

     	程度	内容	スコア
     月経困難症の程度	なし	なし	0
     	軽度	仕事（学業・家事）に若干の支障あり	1
     	中等度	横になって休憩したくなるほど仕事（学業・家事）への支障をきたす	2
     	重度	1日以上寝込み、仕事（学業・家事）ができない	3
     鎮痛薬の使用	なし	なし	0
     	軽度	直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を1日使用した	1
     	中等度	直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を2日使用した	2
     	重度	直前（あるいは現在）の月経期間中に、鎮痛薬を3日以上使用した	3

• 〈月経困難症〉
  1. 18.1.1 ノルエチステロン・エチニルエストラジオールは、排卵抑制作用及び子宮内膜増殖抑制作用により、プロスタグランジンの産生を抑制し、子宮平滑筋収縮等による疼痛を緩和すると考えられる¹⁸⁾。
• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
  1. 18.1.2 ノルエチステロン・エチニルエストラジオール配合製剤を一定期間投与し、内因性の卵胞ホルモン及び黄体ホルモンの分泌を抑制した上で、配合製剤の有効成分である合成卵胞ホルモンと合成黄体ホルモンの血中濃度を一定期間維持し、配合製剤の中止によりそれらの血中濃度を急激に低下させることで子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる¹⁹⁾。

健康成人女性（14例）にノルエチステロン1mg及びエチニルエストラジオール（0.035mg又は0.02mg）配合製剤を1日1回1錠21日間投与した時、いずれもエストラジオール及びプロゲステロンの分泌抑制が認められた²⁰⁾。