医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 月経期間中の患者

   出血傾向を助長するおそれがある。

2. 9.1.2 出血傾向並びにその素因のある患者

   出血傾向を助長するおそれがある。

1. 9.2.1 高度の腎機能障害（血清クレアチニン2.5mg/dL以上）のある患者

   曝露量（AUC）が増加するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 出血傾向（頻度不明）

   脳出血、消化管出血、肺出血、眼底出血があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   血圧低下、頻脈、顔面蒼白、嘔気等が認められた場合には投与を中止すること。

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）

   黄疸や著しいAST、ALTの上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 狭心症（頻度不明）
6. 11.1.6 心筋梗塞（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

慢性動脈閉塞症において本剤を1日180μg投与したとき、副作用発現頻度が高くなるとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にベラプロストナトリウム100μg^注2)を経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった¹⁾。

   Cmax（pg/mL）	Tmax（h）	t1/2（h）
   440	1.42	1.11
   n=8

   健康成人にベラプロストナトリウム40μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁾。

   Cmax（pg/mL）	Tmax（h）	AUC0-6（pg・h/mL）
   228.4±94.6	1.3±0.6	462±144
   n=12、平均値±SD

   なお、健康成人にベラプロストナトリウム徐放錠（120μg又は180μg）を食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった³⁾。

   ベラプロストナトリウム徐放錠投与量	Cmax（pg/mL）	Tmax（h）	AUC0-48（pg・h/mL）	MRT0-48（h）
   120μg（n=12）	178.5±74.3	3.2±1.0	1076±322	8.4±2.7
   180μg（n=12）	264.5±112.9	3.9±1.1	1989±847	10.7±1.6
   平均値±SD

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にベラプロストナトリウム50μg^注2)を1日3回10日間経口反復投与したときの最高血漿中未変化体濃度は0.3～0.5ng/mLであり、反復投与による蓄積性は認められなかった⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ベラプロストNa錠20μg「サワイ」とプロサイリン錠20を健康成人男子にそれぞれ2錠（ベラプロストナトリウムとして40μg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ベラプロスト濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-4hr （pg・hr/mL）
   ベラプロストNa錠20μg「サワイ」	307±149	0.5±0.2	0.8±0.4	379±158
   プロサイリン錠20	321±159	0.7±0.5	0.9±0.4	387±218
   （Mean±S.D.）

   

   血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

血清蛋白結合率は約90%であった⁶⁾（in vitro）。

ベラプロストナトリウムは、ヒトにおいて主にβ-酸化、15位水酸基の酸化及び13位二重結合の水素化、グルクロン酸抱合により代謝された^1),7)。また、ベラプロストナトリウムは、CYP2C8によって添加量の約3%とわずかに代謝されたが、他のCYP分子種（1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、4A11）では代謝されなかった⁸⁾（in vitro）。CYP分子種（1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）のいずれに対しても阻害を認めず、また、CYP分子種（1A2、2C9、2C19、3A4）のいずれに対しても、その活性を誘導しなかった⁸⁾（in vitro）。

健康成人12人にベラプロストナトリウム50μg^注2)を経口単回投与したときの24時間後までの尿中未変化体排泄量は2.8μgであり、β-酸化体は5.4μgであった。未変化体及びβ-酸化体は、グルクロン酸抱合体としても排泄される。なお、排泄量における遊離体の割合はそれぞれ14%、70%であった¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者、中等度腎機能障害患者及び高度腎機能障害患者を対象にベラプロストナトリウム40μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであり、腎機能正常者と比較し、高度腎機能障害患者でAUC_0-24が増加する傾向が認められた⁹⁾。

   	Cmax （pg/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-24 （pg・h/mL）
   腎機能正常者 （Scr＜1.3mg/dL）	141.28±76.98	2.77±1.50	1.46±0.30※	404.15±185.75
   中等度腎機能障害患者 （1.3≦Scr＜2.5mg/dL）	132.33±85.70	2.02±0.85	1.27±0.62	308.18±117.71
   高度腎機能障害患者 （Scr≧2.5mg/dL）	148.55±60.13	3.15±2.16	1.55±0.39※	682.83±189.27
   Scr：血清クレアチニン n=8（※：n＝7）、平均値±SD

   注2) 本剤の承認された用量は、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善では1日120μg、原発性肺高血圧症では1日60～180μgである。

• 〈原発性肺高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     肺高血圧症に対する多施設オープン試験において、原発性肺高血圧症21例における全肺血管抵抗等の心血行動態指標及び自他覚所見等を総合した最終全般改善度は、中等度改善以上38.1%（8例）、軽度改善以上61.9%（13例）であった¹⁰⁾。

プロスタサイクリンと同様に、ベラプロストナトリウムは血小板及び血管平滑筋のプロスタサイクリン受容体を介して、アデニレートシクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度上昇、Ca²⁺流入抑制及びトロンボキサンA₂生成抑制等により抗血小板作用、血管拡張作用等を示す^{11),12),13),14),15)}。

1. 18.2.1 末梢循環障害患者及び健康成人への経口投与により血小板凝集能及び血小板粘着能を抑制する^16),17)。
2. 18.2.2 凝集誘発物質によるヒト血小板凝集を抑制し、ヒト血小板凝集塊解離作用を有する^11),18)（in vitro）。

1. 18.3.1 健康成人への経口投与において皮膚血流量の増加が認められる¹⁹⁾。
2. 18.3.2 末梢循環障害患者への経口投与により、足背皮下における安静時組織酸素分圧の上昇と駆血回復時間の短縮²⁰⁾並びにレーザードップラー法による皮膚血流量の増加が認められている¹⁹⁾。
3. 18.3.3 K⁺、PGF_2αにより収縮させたイヌの大腿動脈、腸間膜動脈等、各種摘出動脈及びセロトニン、フェニレフリンにより収縮させたイヌの摘出肺動脈に対し、弛緩作用を示し^21),22),23)（in vitro）、イヌの各種臓器血管の血流を増加させる¹²⁾。

血小板由来増殖因子刺激によるヒト肺動脈血管平滑筋細胞の増殖を抑制する²²⁾（in vitro）。

1. 18.5.1 慢性動脈閉塞症モデル

   ラウリン酸誘発ラット後肢循環障害、エルゴタミン－エピネフリン誘発ラット尾循環障害及び電気刺激誘発ウサギ動脈血栓において、虚血性病変の進展あるいは血栓形成を抑制する²⁴⁾。

2. 18.5.2 血栓症モデル

   ラット動脈血栓症及びラット静脈血栓症等に対し、血栓形成の抑制効果を認める^13),25)。

3. 18.5.3 皮膚潰瘍モデル

   ラット酢酸皮膚潰瘍に対し、治癒促進効果を示す²⁶⁾。

4. 18.5.4 肺高血圧症モデル

   モノクロタリン誘発ラット肺高血圧モデルにおいて、経口投与で右室収縮期圧の上昇及び肺血管中膜の筋性肥大を抑制する^22),27)。トロンボキサンアゴニスト誘発イヌ肺高血圧モデルにおいて、静脈内投与で肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させる²²⁾。塞栓誘発ラット肺高血圧モデルにおいて右室収縮期圧上昇を抑制する²²⁾。