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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   ウイルス性肝炎においては、肝炎を増悪させることがある。
   骨髄機能抑制により、感染症を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。

4. 9.1.4 出血性素因のある患者

   骨髄機能抑制により、出血傾向が発現するおそれがある。

1. 9.2.1 本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがある。
2. 9.2.2 尿酸値の上昇を伴って急性腎障害があらわれることがある。

性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告があり²⁾、また、動物実験（ラット³⁾、ウサギ⁴⁾）で催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。
分娩後のラットにおいて乳汁移行が認められた。

1. 9.7.1 副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
2. 9.7.2 性腺に対する影響を考慮すること。
3. 9.7.3 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重を考慮し適宜減量すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、排泄が遅延するおそれがある。

1. 11.1.1 骨髄機能抑制（2.19%）

   汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、赤血球減少、ヘマトクリット値の低下等があらわれることがある。重篤な血液障害が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 感染症（1.32%）

   肺炎、髄膜炎、敗血症、帯状疱疹等があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 急性腎障害（0.04%）

   異常が認められた場合には投与を中止し、血液透析等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（1.74%）

   AST、ALT、ALPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

6. 11.1.6 消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔（0.39%）
7. 11.1.7 重篤な皮膚障害（頻度不明）

   皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 膵炎（頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖、糖尿病（0.11%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある^5),6),7),8)。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験
   • 〈ミゾリビン錠25mg「サワイ」〉

     ミゾリビン錠25mg「サワイ」とブレディニン錠25を健康成人男子にそれぞれ1錠（ミゾリビンとして25mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ミゾリビン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     ミゾリビン錠25mg「サワイ」	380±43	2.0±0.6	2.4±0.3	2100±295
     ブレディニン錠25	372±49	2.1±0.5	2.4±0.3	2121±403
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈ミゾリビン錠50mg「サワイ」〉

     ミゾリビン錠50mg「サワイ」とブレディニン錠50を健康成人男子にそれぞれ1錠（ミゾリビンとして50mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ミゾリビン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁰⁾。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
     ミゾリビン錠50mg「サワイ」	739±101	2.2±0.4	2.6±0.6	4585±763
     ブレディニン錠50	744±72	2.1±0.5	2.6±0.6	4701±561
     （Mean±S.D.）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈腎移植における拒否反応の抑制〉
  1. 16.5.1 腎機能を良好に維持している腎移植患者にミゾリビン錠25mgを4錠（100mg）経口投与した結果、6時間までの尿中排泄率は約80%であった。また、腎機能障害患者では、ミゾリビンの排泄は遅延した（投与量の減量等を考慮する必要がある）。また、無尿状態の慢性腎不全患者2例にミゾリビン錠25mgを8錠（200mg）^注1)経口投与し、投与2時間後より5時間の血液透析を行った結果、血中濃度は下降した¹¹⁾。,,
  2. 16.5.2 腎移植患者（19名）及び腎不全患者（3名）におけるミゾリビンの血中からの消失速度定数とクレアチニンクリアランス（Ccr）は高度に相関した（相関係数=0.854）¹²⁾。,,

     この関係から求めたCcrと半減期（T_1/2）との関係を示す。

     Ccr（mL/min）	T1/2（hr）☆
     80	2.36
     60	3.13
     40	4.64
     20	8.98
     ☆は推計値

     なお、クレアチニンクリアランスを血清クレアチニン値、年齢及び体重より換算する計算式の一例¹³⁾を示す。
     クレアチニンクリアランス＝体重×(l－m×年齢)÷血清クレアチニン値
     l＝1.80（女），2.305（男）；m＝0.0070（女），0.0104（男）

     注1) 本剤の腎移植における拒否反応の抑制に対する承認用量は、「1日量として、初期量としてミゾリビン2～3mg/kg相当量、維持量として1～3mg/kg相当量を1～3回に分けて経口投与する。」である。

プリン合成系のイノシン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害することにより核酸合成を抑制する¹⁴⁾が、高分子核酸中には取り込まれない¹⁵⁾（in vitro）。