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1. 9.1.1 全身状態が極めて不良である患者

   急激な血圧低下をきたした症例が報告されている。

2. 9.1.2 心疾患のある患者（特に高齢者）

   生理食塩液の過量負荷により左室不全・うっ血性心不全を起こすおそれがある。また、本剤投与後通常1～2日にみられる発熱も心疾患の悪化に関与するおそれがある。

3. 9.1.3 甲状腺手術を受けた患者

   副甲状腺機能低下症による低カルシウム血症があらわれる場合がある。,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   腎機能が悪化するおそれがある。,,

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊婦を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。なお、動物実験（ラット）で本剤を器官形成期又は器官形成期以降の母体に静脈内投与した場合、妊娠末期に血中カルシウム低下に起因すると考えられる母体の死亡が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

• 〈悪性腫瘍による高カルシウム血症、乳癌の溶骨性骨転移〉

  小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。骨成長に影響を与える可能性がある。

• 〈効能共通〉
  1. 9.8.1 低用量を用いるなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
• 〈乳癌の溶骨性骨転移〉
  1. 9.8.2 減量して使用した場合の乳癌の溶骨性骨転移患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   気管支痙攣、呼吸困難、喘鳴等があらわれることがある。

2. 11.1.2 急性腎障害（1%未満）、ネフローゼ症候群（巣状分節性糸球体硬化症等による）、間質性腎炎（頻度不明）

   ,,

3. 11.1.3 臨床症状を伴う低カルシウム血症（1%未満）

   テタニー、手指のしびれ等を伴う低カルシウム血症があらわれた場合にはカルシウム剤の点滴投与が有効である。,

4. 11.1.4 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

6. 11.1.6 外耳道骨壊死（頻度不明）

7. 11.1.7 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

1. 14.1.1 カルシウム及びマグネシウムを含有する点滴用液と混合しないこと。
2. 14.1.2 溶解後は24時間以内に使用すること。

• 〈悪性腫瘍による高カルシウム血症〉

  悪性腫瘍による高カルシウム血症患者（8例）にパミドロン酸二ナトリウム45mgを500mLの生理食塩液で希釈し、4時間かけて点滴静脈内投与したとき、投与終了時の血清中濃度は約1.0μg/mLを示し、その後速やかに消失し、投与後24時間では全例で定量限界（0.20μg/mL）以下であった²⁾。

• 〈乳癌の溶骨性骨転移〉

  溶骨性骨転移を伴う乳癌患者を対象とした国内での薬物動態試験は実施されていないため、日本人におけるデータはない。

悪性腫瘍による高カルシウム血症患者にパミドロン酸二ナトリウム45mgを500mLの生理食塩液で希釈し、4時間かけて点滴静脈内投与したとき、投与開始後96時間までに投与量の13.8%が尿中に排泄され、その多くは投与開始24時間までに排泄された²⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   悪性腫瘍による高カルシウム血症を対象とした無作為割付による比較試験を含む臨床試験において、効果判定が行われた79例についての成績の概要は次のとおりである^3),4),5)。

   血清カルシウム濃度改善度		全般改善度
   著　効	有効以上	著明改善	中等度改善以上
   87.3%（69/79）	96.2%（76/79）	51.9%（41/79）	83.5%（66/79）

2. 17.1.2 海外臨床試験

   直径が1cm以上の溶骨性骨転移を1つ以上有する化学療法施行中の乳癌骨転移患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、試験開始より最初の骨関連合併症（高カルシウム血症（アルブミン補正で12mg/dLを超える）、病的骨折、骨への放射線照射や外科的手術が必要、あるいは椎体の圧迫骨折による脊髄の圧迫）を発症するまでの中央値は、パミドロン酸群13.9ヵ月（n=185）、プラセボ群7.0ヵ月（n=195）であり、パミドロン酸群が有意に延長した（p<0.001）⁶⁾。また、2個以上の溶骨性骨転移を有するホルモン療法施行中の乳癌骨転移患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、試験開始より最初の骨関連合併症を発症するまでの中央値は、パミドロン酸群10.4ヵ月（n=182）、プラセボ群6.9ヵ月（n=189）であり、パミドロン酸群が有意に延長した（p=0.049）⁷⁾。

パミドロン酸はメバロン酸からコレステロールや破骨細胞機能に重要なタンパク質のプレニル化に必要なゲラニルゲラニル二リン酸のようなイソプレノイド脂質への経路の複数のステップを直接阻害する⁸⁾。

1. 18.2.1 悪性腫瘍による高カルシウム血症患者に対してパミドロン酸二ナトリウム30～45mgを単回点滴静脈内投与したとき、投与開始2日目から血清補正カルシウム濃度を低下させ、その効果は投与開始14日目にも認められている^2),3),4),5)。
2. 18.2.2 ラットを用いたコレカルシフェロール誘発高カルシウム血症モデルにおいて、パミドロン酸二ナトリウム0.8mg/kgを1回静脈内投与したとき長期持続性の血清カルシウム低下が認められている⁹⁾。