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1. 9.1.1 糖尿病の患者

   血糖値が上昇するおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧の患者（重症の高血圧の患者を除く）

   血圧が上昇するおそれがある。

3. 9.1.3 虚血性心疾患の患者（重症の冠動脈疾患の患者を除く）

   虚血性心疾患が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 眼圧上昇のある患者（閉塞隅角緑内障の患者を除く）

   眼圧が上昇するおそれがある。

5. 9.1.5 甲状腺機能亢進症の患者

   交感神経刺激作用が増強するおそれがある。

6. 9.1.6 前立腺肥大のある患者（尿閉のある患者を除く）

   排尿困難が悪化するおそれがある。

適宜減量すること。塩酸プソイドエフェドリンは主として腎臓を経て尿中に排泄され、腎機能障害患者では排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。塩酸プソイドエフェドリンでは、ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。また、フェキソフェナジン塩酸塩では、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。腎機能が低下していることが多く、血中濃度が上昇する場合がある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、意識消失、血管浮腫、胸痛、潮紅等の過敏症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 痙攣（頻度不明）
3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの上昇等があらわれることがある。

4. 11.1.4 無顆粒球症、白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

   発熱、紅斑、多数の小膿疱等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
   • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
   • 本剤は徐放層を含む錠剤であるため、噛んだり、砕いたりせず、水と一緒にそのまま服用すること。
   • 糞便中に、有効成分放出後の殻錠が排泄されることがある。

1. 16.1.1 日本人健康成人男子28例にフェキソフェナジン塩酸塩30mg・塩酸プソイドエフェドリン60mg配合錠（以下、配合錠）2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンのパラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   血漿中フェキソフェナジン濃度パラメータ

   投与量	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2z （hr）	CL/F （L/hr）
   初回投与後
   フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠	207±92.5	1120±345	2.00（1.00-6.00）	－	－
   配合錠2錠	315±126	1690±580	1.75（1.00-5.00）	－	－
   1日2回5日間反復投与後
   フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠	286±133	1610±589	1.50（1.00-4.00）	15.3±10.7	41.7±13.7
   配合錠2錠	328±148	1790±613	1.75（1.00-4.00）	18.4±8.58	37.6±12.9
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値－最大値）

   血漿中プソイドエフェドリン濃度パラメータ

   投与量	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2z （hr）	CL/F （L/hr）
   初回投与後
   配合錠2錠	251±34.7	2240±339	5.00（3.00-6.00）	－	－
   1日2回5日間反復投与後
   配合錠2錠	371±64.0	3500±655	5.00（2.50-6.02）	6.39±1.40	35.4±6.3
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値－最大値）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   プソフェキ配合錠「サワイ」〔処方変更前〕とディレグラ配合錠を健康成人男子にそれぞれ1錠（フェキソフェナジン塩酸塩として30mg、塩酸プソイドエフェドリンとして60mg）単回経口投与（クロスオーバー法）し、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中濃度を測定した^注1)。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   注1) フェキソフェナジンは空腹時投与試験を、徐放層に含まれるプソイドエフェドリンは空腹時及び食後投与試験を行った。
   1. (1) フェキソフェナジン

      各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

      		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
      空腹時投与	プソフェキ配合錠「サワイ」 〔処方変更前〕	146.5±71.4	1.8±0.9	5.0±0.8	859.2±307.9
      	ディレグラ配合錠	131.4±57.7	2.0±1.1	4.9±0.9	789.6±259.7
      （Mean±S.D., n=56）

      

   2. (2) プソイドエフェドリン

      各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

      		Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-48hr （ng・hr/mL）
      空腹時投与（n=56）	プソフェキ配合錠「サワイ」 〔処方変更前〕	131.7±18.7	5.0±1.5	6.1±0.8	2150.6±450.7
      	ディレグラ配合錠	129.8±18.1	4.7±1.3	6.3±1.0	2026.8±445.6
      食後投与（n=20）	プソフェキ配合錠「サワイ」 〔処方変更前〕	139.2±20.6	4.5±1.5	5.7±0.6	2139.3±411.0
      	ディレグラ配合錠	146.2±20.6	4.5±0.9	6.3±1.0	1977.3±432.7
      （Mean±S.D.）

      

      

      血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人健康成人男子に配合錠2錠を単回経口投与したとき、絶食時に対する食後投与時の血漿中プソイドエフェドリンのC_max及びAUC_0-72の幾何平均比の90%両側信頼区間はそれぞれ0.96〜1.10及び0.90〜1.00であったのに対し、血漿中フェキソフェナジンではそれぞれ0.29〜0.43及び0.33〜0.43であった³⁾。

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

   クロスオーバー法により、日本人健康成人男子28例に配合錠2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を1日2回5日間反復投与したときのフェキソフェナジンのバイオアベイラビリティは同様であった¹⁾。

健康成人にフェキソフェナジン塩酸塩40、200及び400mgを1日2回経口投与^注2)したとき、投与後1時間及び12時間のフェキソフェナジンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、13〜7359ng/mLの濃度範囲で60〜82%（69.4±5.9%）であった。
プソイドエフェドリンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、0.2〜1.8μg/mLの濃度範囲で79.4±7.3%であった^4),5)。

プソイドエフェドリンは、1%以下が肝臓でN-脱メチル化され、活性代謝物のノルプソイドエフェドリンへと代謝されることが報告されている⁶⁾。

健康成人男子8例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル60mg^注3)を単回経口投与したときの投与後48時間までの尿中フェキソフェナジンの平均累積回収率は11.1%であった。
健康成人男子に¹⁴C-フェキソフェナジン塩酸塩溶液60mgを単回経口投与したとき、投与後11日までの尿及び糞中の回収率は91.5%で、放射能を示す分画のほとんどはフェキソフェナジンであり、糞中に約80%、尿中に約11.5%排泄された。プソイドエフェドリンは、投与後24時間以内に、投与量の43〜96%が未変化体として尿中に排泄される。消失半減期は、尿中pHが6未満で短縮し、8を超えると延長する可能性があることが報告されている^6),7),8),9)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   成人の腎機能障害患者29例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注2)を単回投与したとき、クレアチニンクリアランス41〜80mL/min及び11〜40mL/minの患者におけるフェキソフェナジンのC_maxは健康成人に比し、それぞれ1.5倍及び1.7倍高く、平均消失半減期はそれぞれ1.6倍及び1.8倍長かった。また、透析患者（クレアチニンクリアランス：10mL/min以下）におけるフェキソフェナジンのC_maxは健康成人に比し、1.5倍高く、平均消失半減期は1.4倍長かった。なお、忍容性は良好であった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   成人の肝機能障害患者17例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注2)を単回投与したとき、肝機能障害患者におけるフェキソフェナジンの薬物動態は、被験者間の分散も大きく、肝障害の程度による体内動態の差はみられなかった。Child-Pugh分類でB又はC1であった患者のフェキソフェナジンのAUC_0-∞は2176ng・hr/mL、C_maxは281ng/mL、t_1/2は16.0hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.2、1.1、1.2倍であった。なお、忍容性は良好であった¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   65歳以上の健康高齢者20例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注2)を単回投与したときのフェキソフェナジンのAUC_0-∞は2906ng・hr/mL、C_maxは418ng/mL、t_1/2は15.2hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.6、1.6、1.1倍であった。なお、忍容性は良好であった¹²⁾（外国人データ）。

外国人健康成人男子22例に、クロスオーバー法でフェキソフェナジン塩酸塩60mg錠、塩酸プソイドエフェドリン120mg錠（徐放剤）及び両剤を併用して反復経口投与したとき、定常状態下における、単独投与時に対する併用投与時のフェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中C_max及びAUC_0-12はほぼ同様であった¹³⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 エリスロマイシン

   健康成人男子18例にフェキソフェナジン塩酸塩円形錠1回120mg^注2),注4)1日2回とエリスロマイシン1回300mg1日4回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジンのC_maxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇した。一方、血漿中エリスロマイシン濃度には、併用による影響はなかった。この血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序は動物試験から、P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジンのクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定された^14),15)。,

   注4) フェキソフェナジン塩酸塩円形錠とフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。

2. 16.7.2 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤

   健康成人男子22例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg^注2)の投与15分前に水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤を単回投与したとき、フェキソフェナジンのAUC_0-30及びC_maxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約40%減少した¹⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ケトコナゾール

   健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル1回120mg^注2)1日2回とケトコナゾール錠400mg1日1回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン濃度はフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇したが、血漿中ケトコナゾール濃度には、併用による影響はなかった（外国人データ）。血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序はエリスロマイシンと同様と推定された¹⁷⁾。

4. 16.7.4 オメプラゾール

   健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg^注2)の投与11時間前と1時間前にオメプラゾールカプセルをそれぞれ40mg及び20mgを単回投与したとき、フェキソフェナジン塩酸塩の薬物動態に影響はなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第2/3相臨床試験

   季節性アレルギー性鼻炎患者（12歳以上）を対象に、フェキソフェナジン塩酸塩60mg/塩酸プソイドエフェドリン60mg（FEX60/PSE60群）^注5)、フェキソフェナジン塩酸塩60mg/塩酸プソイドエフェドリン120mg（FEX60/PSE120群）又はフェキソフェナジン塩酸塩60mg（FEX60群）を1日2回2週間投与した国内二重盲検比較試験の結果、投与前からの鼻閉スコアの変化量について、FEX60/PSE120群のFEX60群に対する優越性が検証された。,

   鼻閉スコア

   投与群	症例数	投与前	期間平均スコア	鼻閉スコア 変化量	FEX60群との 対比較
   FEX60	173	2.40±0.42	2.26±0.55	-0.14±0.55	－
   FEX60/PSE60	173	2.43±0.42	2.20±0.57	-0.23±0.59	p=0.2993
   FEX60/PSE120	174	2.46±0.45	2.15±0.57	-0.31±0.59	p=0.0201
   平均値±標準偏差

   鼻汁スコア、くしゃみスコア、眼症状スコア

   投与群	鼻汁スコア変化量	くしゃみスコア変化量	眼症状スコア変化量
   FEX60	-0.17±0.64	-0.35±0.62	-0.34±0.68
   FEX60/PSE60	-0.23±0.62	-0.31±0.62	-0.41±0.62
   FEX60/PSE120	-0.23±0.61	-0.38±0.65	-0.34±0.68
   平均値±標準偏差

   FEX60/PSE120群の副作用の発現率は2.3%（4/174例）であり、副作用は、頭痛が2例（1.1%）、全身性皮疹、疲労及び口渇が各1例（0.6%）であった^18),19)。

   注5) 本剤の承認用量はフェキソフェナジン塩酸塩として60mg及び塩酸プソイドエフェドリンとして120mg、1日2回である。

1. 17.3.1 心電図に対する影響
   1. (1) 健康成人男子を対象にしたエリスロマイシンとの薬物相互作用の検討（フェキソフェナジン塩酸塩1回120mg1日2回7日間、エリスロマイシン1回300mg1日4回7日間）において、併用により血漿中フェキソフェナジン濃度が約2倍に上昇した場合においてもQTcなどの心電図を含め安全性に問題はみられなかった²⁰⁾。,
   2. (2) C_maxが承認用量投与時の10倍以上となる条件下での検討において、心電図への影響はなく、有害事象の増加も認められなかった²¹⁾（外国人データ）。

1. 18.1.1 フェキソフェナジン塩酸塩

   選択的ヒスタミンH₁受容体拮抗作用を主作用とし、加えて炎症性サイトカイン産生抑制作用、好酸球遊走抑制作用及び各種ケミカルメディエーター遊離抑制作用を示す。

2. 18.1.2 塩酸プソイドエフェドリン

   α受容体を刺激し、鼻粘膜の血管平滑筋を収縮させ、血流を減少させることにより、鼻粘膜の充血や腫脹を軽減し、強い鼻閉改善効果を示す^{22),23),24),25),26)}。

フェキソフェナジン塩酸塩は、ヒスタミンH₁受容体においてヒスタミンと拮抗し、モルモット摘出回腸標本及び気管標本におけるヒスタミン誘発収縮を抑制した（10^-7〜3×10^-6M）。また、全身投与でモルモット・ヒスタミン誘発気道収縮及び皮膚反応を抑制した。なお、フェキソフェナジン塩酸塩にはアドレナリン、アセチルコリン、セロトニン及びタキキニンの各受容体並びにL型カルシウムチャネルに対する親和性は認められていない²⁷⁾。

フェキソフェナジン塩酸塩は、モルモット抗原誘発アレルギー性鼻炎、ラット受身皮膚アナフィラキシー（PCA）反応、ラット抗原誘発全身性アナフィラキシー反応及びモルモット抗原誘発即時型喘息反応を抑制した²⁸⁾。

フェキソフェナジン塩酸塩は、季節性アレルギー性鼻炎患者由来鼻粘膜上皮細胞培養上清により誘発されるヒト好酸球の遊走を10^-6M以上で抑制した。また、季節性アレルギー性鼻炎患者由来鼻粘膜上皮細胞を活性化ヒト好酸球とともに培養したときに培養上清中に遊離される炎症性サイトカインであるIL-8及びGM-CSFをそれぞれ10^-6M以上及び10^-9M以上で抑制し、細胞接着分子であるsICAM-1を10^-9M以上で減少させた²⁹⁾。

フェキソフェナジン塩酸塩は、健康成人の末梢血好塩基球及びアトピー性皮膚炎患者の末梢血白血球からの抗ヒトIgE抗体刺激によるヒスタミン遊離を抑制した（10^-6〜10^-5M）。また、モルモット抗原誘発即時型喘息モデルにおいて気管支肺胞洗浄液（BALF）中のロイコトリエン量を減少させた³⁰⁾。