医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 投与前に貧血、白血球減少症、汎血球減少症、血小板減少症等の骨髄抑制が確認されている患者、骨髄抑制作用を有する薬剤との併用が必要な患者、感染症のため長期にわたり他の抗菌薬を本剤の投与前に投薬されていた、あるいは、本剤と併用して投薬される患者、14日を超えて本剤を投与される可能性のある患者

   血液検査値に注意すること。貧血、白血球減少症、汎血球減少症、血小板減少症等の骨髄抑制の傾向や悪化が認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと。,

2. 9.1.2 体重40kg未満の患者

   貧血の発現頻度が高くなる傾向が認められている。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   血小板減少症の発現頻度が高くなるおそれがある。,

2. 9.2.2 血液透析患者
   1. (1) 血液透析後にリネゾリドを投与することが望ましい。,
   2. (2) 血小板減少症の発現頻度が高くなるおそれがある。

1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害のある患者

   血小板減少症の発現頻度が高くなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。

投与間隔を12時間ごとにすることを考慮すること。生後7日目までの早産（在胎34週未満）新生児においてクリアランスが低い値を示し、7日目以降にクリアランスは迅速に増加するとの報告がある。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   投与中止によって回復しうる貧血（4.8%）・白血球減少症（1.9%）・汎血球減少症（0.8%）・血小板減少症（11.9%）等の骨髄抑制があらわれることがある。なお、本剤の臨床試験において、14日を超えて本剤を投与した場合に血小板減少症の発現頻度が高くなる傾向が認められている。,,,,

2. 11.1.2 代謝性アシドーシス（0.2%）

   乳酸アシドーシス等の代謝性アシドーシスがあらわれることがある。嘔気、嘔吐の症状が繰り返しあらわれた場合や原因不明のアシドーシスもしくは血中重炭酸塩減少等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 視神経症（頻度不明）

4. 11.1.4 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）
5. 11.1.5 間質性肺炎（0.1%）
6. 11.1.6 腎不全（0.3%）

   クレアチニン上昇、BUN上昇等を伴う腎不全があらわれることがある。

7. 11.1.7 低ナトリウム血症（0.9%）

   意識障害、嘔気、嘔吐、食欲不振等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。

8. 11.1.8 偽膜性大腸炎（頻度不明）

   腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、LDH、Al-P、γ-GTP等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

10. 11.1.10 *横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 イヌにおける1ヵ月間反復経口投与毒性試験（0、20、40及び80mg/kg/日：AUCの比較で、ヒトの経口投与及び静脈内投与における曝露量のそれぞれ0.4倍以上及び0.8倍以上）において、対照群を含み投与群の雄に前立腺、精巣及び精巣上体の低形成が報告されているが、イヌにおける他の反復投与毒性試験では生殖器に変化は認められていない。
2. 15.2.2 ラットにおける授（受）胎能・生殖能及び授乳期における生殖試験（0、2.5、15及び50mg/kg/日）において、高用量群（AUCの比較で、ヒトの経口投与及び静脈内投与における曝露量のそれぞれ0.7倍及び1.3倍に相当）に精子運動能の軽度低下が報告されている。幼若ラットにおける反復投与試験（100mg/kg/日、22～35日齢）では、精子運動性の低下及び精子の形態変化が、いずれも可逆的な変化として認められた。このときの曝露量は、3ヵ月齢～11歳の小児患者（外国人）で認められるAUCの5.9倍であった。
3. 15.2.3 幼若雄ラットにおける反復投与試験（7～36日齢に50mg/kg/日、37～55日齢に100mg/kg/日）では、授胎能の軽度低下が認められた。このときの曝露量は、3ヵ月齢～11歳の小児患者（外国人）で認められるAUCの5.1倍であった。
4. 15.2.4 雌ラットの妊娠及び授乳期にリネゾリド50mg/kg/日投与群（AUCの比較で、ヒトの経口投与及び静脈内投与における曝露量のそれぞれ0.7倍及び1.3倍に相当）において、生後1～4日における新生児の生存率が低下した。
5. 15.2.5 ラットにおける雄性生殖能回復試験（0、50及び100mg/kg/日、9週間投与）において、高用量群（AUCの比較で、ヒトの経口投与及び静脈内投与における曝露量のそれぞれ2.1倍及び4.0倍に相当）で投与4週目のテストステロン値に減少がみられたが、回復12週目のテストステロン値に変化はみられていないと報告されている。雄性ラットにおける他の生殖能試験では、テストステロン値の減少は認められていない。

1. 16.1.1 健康成人

   リネゾリドを単回又は反復経口投与又は点滴静注した後の平均薬物動態パラメータを、表1に要約する。
   リネゾリド600mgの錠剤を12時間ごとに反復経口投与したときのリネゾリドの平均最低血漿中濃度（C_min）は6.15μg/mL、平均最高血漿中濃度（C_max）は21.2μg/mLであり、反復経口投与後の血漿中濃度は適応菌種におけるMIC₉₀（≦4μg/mL）を上回った^1),2),3)（外国人及び日本人データ）。

   表1.リネゾリドの薬物動態パラメータの平均（標準偏差、外国人）

   投与量	Cmax （μg/mL）	Cmin a） （μg/mL）	Tmax （h）	AUC b） （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL （mL/min）
   600mg静脈内投与c） 単回投与 1日2回 反復投与	12.90 （1.60） 15.10 （2.52）	- 3.68 （2.36）	0.50 （0.10） 0.51 （0.03）	80.20 （33.30） 89.70 （31.00）	4.40 （2.40） 4.80 （1.70）	138 （39） 123 （40）
   600mg経口投与（錠剤） 単回投与 1日2回 反復投与	12.70 （3.96） 21.20 （5.78）	- 6.15 （2.94）	1.28 （0.66） 1.03 （0.62）	91.40 （39.30） 138.00 （42.10）	4.26 （1.65） 5.40 （2.06）	127 （48） 80 （29）
   a：Cmin=反復投与時の最低血漿中濃度（投与後12時間値） b：単回投与時のAUC=AUC0-∞（0時間から無限大までのAUC）、反復投与時のAUC=AUC0-τ（0時間から12時間（投与間隔）までのAUC） c：625mg投与時の結果より換算し表示した。

   なお、日本人健康成人にリネゾリド600mg1日2回反復静脈内投与した後の定常状態における薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）については、C_maxは19.9±0.7μg/mL、AUCは111±10μg・h/mL、t_1/2は5.3±0.6hであった。

2. 16.1.2 患者

   日本人及び外国人の患者から得られたリネゾリド血漿中濃度を用いて母集団薬物動態解析法により検討したところ、リネゾリドの薬物動態は、体重及び年齢の影響を受け、体重70kg年齢40歳、及び体重40kg年齢80歳のそれぞれの患者にリネゾリド1時間の静脈内持続注入後におけるAUCはそれぞれ241.3及び473.5μg・h/mL、C_maxはそれぞれ16.5及び30.1μg/mL、t_1/2は6.9及び8.2hと推定されるが、この薬物動態の変化により、忍容性の範囲を超えることはないと考えられる⁴⁾。

3. 16.1.3 腎機能障害患者

   腎機能障害により、リネゾリドの薬物動態は変化しなかった。しかし、2種の主要代謝物、アミノエトキシ酢酸代謝物（A）及びヒドロキシエチルグリシン代謝物（B）については、腎機能障害の程度が高くなるに従い、AUCの増加がみられた（表2）。腎機能障害により、リネゾリドの血漿中濃度推移は変化せず、腎機能障害患者において、投与量調節の必要はないものと考えられるが、主要代謝物の蓄積性については、臨床的に十分に検討されていない。
   血液透析によりリネゾリドと2種の主要代謝物は除去される。血液透析患者において、リネゾリドを投与した3時間後から血液透析を開始したところ、投与量の約30%が血液透析により消失した。血液灌流によるリネゾリドの除去については、データが得られていない。また、腹膜透析時におけるリネゾリドの薬物動態については検討していない^5),6)（外国人データ）。,,

   表2.腎機能障害患者及び健康成人にリネゾリド600mgを単回経口投与した後のリネゾリド、アミノエトキシ酢酸代謝物（A）及びヒドロキシエチルグリシン代謝物（B）のAUC及びt_1/2の平均値（標準偏差）

   薬物動態パラメータ	健康成人 CLCR>80 （mL/min）	中等度腎機能障害患者 30<CLCR<80 （mL/min）	重度腎機能障害患者 10<CLCR<30 （mL/min）	血液透析患者
   				非透析時	透析時
   リネゾリド
   AUC0-∞ （μg・h/mL）	110 （22）	128 （53）	127 （66）	141 （45）	83 （23）
   t1/2 （h）	6.4 （2.2）	6.1 （1.7）	7.1 （3.7）	8.4 （2.7）	7.0 （1.8）
   代謝物A
   AUC0-48 （μg・h/mL）	7.6 （1.9）	11.7 （4.3）	56.5 （30.6）	185 （124）	68.8 （23.9）
   t1/2 （h）	6.3 （2.1）	6.6 （2.3）	9.0 （4.6）	-	-
   代謝物B
   AUC0-48 （μg・h/mL）	30.5 （6.2）	51.1 （38.5）	203 （92）	467 （102）	239 （44）
   t1/2 （h）	6.6 （2.7）	9.9 （7.4）	11.0 （3.9）	-	-
   -：計算せず

4. 16.1.4 肝機能障害患者

   軽度ないし中等度の肝機能障害患者におけるリネゾリドの薬物動態は、健康成人と比較し、変化しなかった。重度肝機能障害患者におけるリネゾリドの薬物動態については検討していない⁷⁾（外国人データ）。

5. 16.1.5 高齢者

   高齢者（65歳以上）におけるリネゾリドの薬物動態は、それ以外の成人と同様であった⁸⁾（外国人データ）。

6. 16.1.6 性差（健康成人）

   女性におけるリネゾリドの血漿中濃度は男性よりも高値を示し、分布容積は男性よりも低値を示した。リネゾリドを600mg単回経口投与した後の平均クリアランスは、女性のほうが男性よりわずかに低値を示したが、平均の見かけの消失速度定数又は平均半減期に有意な性差は認められなかった。したがって、女性において血漿中濃度が増加しても、忍容性が認められる範囲を超えることはないと考えられる⁸⁾（外国人データ）。

7. 16.1.7 小児患者
   1. (1) リネゾリド10mg/kgを小児に単回点滴静注した後の平均薬物動態パラメータを、表3に要約する。
      リネゾリド10mg/kgを静脈内投与した小児患者のC_maxについては、リネゾリド600mgを投与した成人との類似性が認められたが、小児（生後1週～11歳）の体重（kg）あたりの平均クリアランスは大きく、見かけの消失半減期が短くなることが明らかとなっている⁹⁾（外国人データ）。

      表3.小児に単回点滴静注した後の薬物動態パラメータの平均（%CV）

      年齢区分	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL （mL/min/kg）
      生後7日未満の早産（在胎齢34週未満）新生児（n=9）	12.7 （30%）	108 （47%）	5.6 （46%）	2.0 （52%）
      生後7日未満の（在胎齢34週以上） 新生児（n=10）	11.5 （24%）	55 （47%）	3.0 （55%）	3.8 （55%）
      7-28日（n=10）	12.9 （28%）	34 （21%）	1.5 （17%）	5.1 （22%）
      29日-2ヵ月齢（n=12）	11.0 （27%）	33 （26%）	1.8 （28%）	5.4 （32%）
      3ヵ月齢-11歳（n=59）	15.1 （30%）	58 （54%）	2.9 （53%）	3.8 （53%）
      12-17歳（n=36）a）	16.7 （24%）	95 （44%）	4.1 （46%）	2.1 （53%）
      a：10mg/kg、最大600mg

   2. (2) 脳室腹腔短絡術を施行した小児患者にリネゾリド単回及び反復投与後の薬物動態学的知見から、脳脊髄液中リネゾリド濃度はバラツキが大きく、有効濃度に確実に到達しない又は維持しないことが示されている。脳室腹腔短絡術を施行した小児患者（8例,0.2～11歳）にリネゾリド10mg/kgを8時間ごとに反復点滴静注したとき、定常状態時における脳室液中リネゾリド濃度のC_max及びC_min（平均値及び範囲）はそれぞれ5.84μg/mL（1.82～9.34μg/mL）及び1.94μg/mL（0.34～4.62μg/mL）であった¹⁰⁾（外国人データ）。
8. 16.1.8 生物学的同等性試験

   リネゾリド錠600mg「サワイ」とザイボックス錠600mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（リネゾリドとして600mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リネゾリド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹¹⁾。

   表4.各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （μg・hr/mL）
   リネゾリド錠600mg「サワイ」	22.19±5.29	0.6±0.3	7.7±1.9	146.34±28.63
   ザイボックス錠600mg	19.73±3.73	0.8±0.5	8.0±1.9	147.81±21.51
   （Mean±S.D.）

   

   血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• （健康成人）

  リネゾリドは、経口投与後に速やかに吸収された。最高血漿中濃度には投与後1～2時間で到達し、生物学的利用率は約100%であった。リネゾリドを高脂肪食摂取直後に投与したとき、T_maxは投与後1.5時間から2.2時間に遅れ、C_maxは約18%減少したが、AUC値は空腹時投与と同様の値を示した¹²⁾（外国人データ）。

• （健康成人）

  リネゾリドは、ヒトにおいて生体中広範囲に速やかに分布した。リネゾリドの血漿蛋白結合率は約31%で、0.1～100μg/mLの広範囲において一定値を示した。定常状態時の分布容積は、健康成人において平均40～50Lであった。
  健康成人において、リネゾリドの唾液中濃度と血漿中濃度は同程度であり、汗中濃度と血漿中濃度の比率は0.55：1であった^{2),13),14),15)}（外国人データ）。

リネゾリドは、生体中にて主にモルホリン環の酸化によりモルホリン環が開環し2種の抗菌活性を示さない代謝物、アミノエトキシ酢酸代謝物（A）及びヒドロキシエチルグリシン代謝物（B）が生成する。代謝物Bは、in vitro試験の結果より、非酵素的酸化反応により生成するものと考えられる¹⁶⁾。

• （健康成人）

  腎外クリアランスは、リネゾリドの全身クリアランスの約65%を占めた。定常状態では、投与量の約30%がリネゾリドとして、40%が代謝物Bとして、10%が代謝物Aとして尿中に排泄された。糞中にはリネゾリドとしてはほとんど排泄されず、投与量の約6%が代謝物Bとして、約2%が代謝物Aとして排泄された。
  リネゾリドの用量増加に伴って、クリアランスにわずかな減少が認められた。また、投与量が増加するに伴い、リネゾリドの腎クリアランス及び腎外クリアランスはわずかに低下したが、見かけの消失半減期に変化はみられなかった^17),18)（外国人データ）。

1. 16.7.1 チトクロームP450により代謝される薬物

   リネゾリドはヒトチトクロームP450（CYP）により代謝されないと考えられ、ヒトCYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4の活性を阻害しなかった。リネゾリドの併用投与は、主にCYP2C9によって代謝される（S）-ワルファリンの薬物動態をほとんど変化させなかった。
   リネゾリドは、動物実験（ラット）においてCYPを誘導しなかった^19),20),21)。

2. 16.7.2 抗生物質（健康成人）
   1. (1) アズトレオナム：リネゾリド又はアズトレオナムの薬物動態は、併用投与により変化しなかった²²⁾（外国人データ）。
   2. (2) ゲンタマイシン：リネゾリド又はゲンタマイシンの薬物動態は、併用投与により変化しなかった²³⁾（外国人データ）。

• 〈バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）感染症〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験

     VRE感染症あるいはVRE感染症が疑われる成人患者を対象として、注射剤、錠剤あるいは注射剤から錠剤への切り替え投与によって、高用量（600mg1日2回）と低用量（200mg1日2回^注））を比較する無作為化多施設二重盲検試験（投与期間7～28日）を行った²⁴⁾。
     この試験（注射剤、錠剤あるいは注射剤から錠剤への切り替えを用いた試験）における有効率は以下のとおりである。

     疾患名	リネゾリド 600mg1日2回 n/N（%）	対照薬b） 1日2回 n/N（%）
     VRE感染症a）	39/58（67）	24/46（52）
     a：Enterococcus faecium、Enterococcus faecalis等（適応はEnterococcus faeciumのみ）。病原菌ごとの有効率は、600mg投与群におけるE. faeciumによる感染症患者：38/57（66.7%）、E. faecalisによる感染症患者：3/4（75%）、200mg投与群におけるE. faeciumによる感染症患者：24/45（53.3%）、E. faecalisによる感染症患者：0/2（0.0%）であった（一部、両病原菌による感染症患者を含む）。 b：対照薬はリネゾリド200mg

     このうち、菌血症を伴うVRE感染症に対する有効率は、600mg1日2回投与で59%（10/17）、200mg1日2回投与で29%（4/14）であった。
     高用量（600mg1日2回）投与群における安全性評価対象例79例中、副作用の発現症例は20例（25.3%）であった。その主なものは、血小板減少3例（3.8%）、便失禁2例（2.5%）、嘔吐2例（2.5%）及び発疹2例（2.5%）等であった²⁵⁾。
     注）本剤の承認用量は、1回600mgを12時間ごとに投与（ただし、12歳未満の小児には1回10mg/kgを8時間ごとに投与）

• 〈メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     MRSA感染症あるいはMRSA感染症が疑われる成人患者を対象として、注射剤から錠剤への切り替え投与を可能とした臨床試験（投与期間7～28日）を行った。
     投与終了時の有効率は以下のとおりである。

     疾患名	n/N（有効率）
     	投与終了時
     敗血症	4/9
     深在性皮膚感染症	1/1
     慢性膿皮症	2/3
     外傷・熱傷及び手術創の二次感染	11/14（78.6%）
     肺炎	21/35（60.0%）

     安全性評価対象例100例中、副作用の発現症例は55例（55.0%）であった。その主なものは、血小板減少症19例（19.0%）、貧血13例（13.0%）、下痢10例（10.0%）、白血球減少症7例（7.0%）及び低ナトリウム血症7例（7.0%）等であった²⁶⁾。

リネゾリドは細菌リボソームと結合し、翻訳過程の70S開始複合体の形成を妨げ、細菌の蛋白合成を阻害する。一方、ポリソームの伸長あるいはペプチド結合の合成は阻害せず、作用機序は従来の抗菌薬と異なる²⁷⁾。

1. 18.2.1 抗菌力

   リネゾリドはバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対して抗菌力を有する。日本、米国及び欧州で実施された試験における検討で、VRE（Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis）及びMRSAに対するリネゾリドのMIC₉₀値は、いずれも≦4μg/mL（Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）の標準法に準ずる）であった。なお、Enterococcus faecalisは臨床経験が少ないため、適応外である^26),28)。

2. 18.2.2 感受性試験方法及び判定基準

   VRE及びMRSAのうちリネゾリド感受性菌とする際の試験法・判定基準は、CLSIの標準法に準ずる^29),30)。

   リネゾリドの感受性判定基準

   病原菌	感受性判定基準
   	希釈法による最小発育 阻止濃度（μg/mL）			ディスク拡散法による 阻止円径（mm）
   	S	I	R	S	I	R
   Enterococcus spp.	≦2	4	≧8	≧23	21-22	≦20
   Staphylococcus spp.	≦4	-	≧8	≧21	-	≦20
   S：感受性、I：中等度耐性、R：耐性

1. 18.3.1 VRE及びMRSAに対して、リネゾリドと既存の抗菌薬との間に交差耐性の報告はない。
2. 18.3.2 In vitro試験において、Staphylococcus aureus及びStaphylococcus epidermidisにおける自然発生変異の頻度は10^-8～10^-11であった。また、薬剤の増量的継代培養による試験管内耐性獲得試験におけるStaphylococcus aureusを用いた19回の継代培養で、MICは4μg/mLから>64μg/mLに感受性の低下が認められた^31),32)。