医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 脱水症状をおこしやすいと考えられる患者（腎障害のある患者又は腎機能が低下している患者、高齢者等）

   適切な水分補給を行うこと。,

1. 9.2.1 腎障害のある患者、腎機能が低下している患者

   投与間隔を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の曝露量が増加した場合には、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い。,,,,,,

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   肝障害が増悪するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）の妊娠10日目に、母動物に腎障害のあらわれる大量（200mg/kg/day以上）を皮下投与した実験では、胎児に頭部及び尾の異常が認められたと報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。アシクロビルは、ヒト母乳中への移行が報告されている。

低出生体重児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

投与間隔を調節し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある。本剤の曝露量が増加した場合には、精神神経症状や腎機能障害が発現する危険性が高い。,,,,

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（呼吸困難、血管性浮腫等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少、播種性血管内凝固症候群（DIC）、血小板減少性紫斑病（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 急性腎障害、尿細管間質性腎炎（いずれも頻度不明）

   ,,

4. 11.1.4 精神神経症状（頻度不明）

   意識障害（昏睡）、せん妄、妄想、幻覚、錯乱、痙攣、てんかん発作、麻痺、脳症等があらわれることがある。一般に精神神経症状は本剤の投与中止により回復する。,,

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 呼吸抑制、無呼吸（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）
8. 11.1.8 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 急性膵炎（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

骨髄小核試験において、高用量（マウス腹腔内投与、180mg/kg以上）で染色体異常の誘発性を疑わせる所見が得られている。Ames試験、マウス優性致死試験等では陰性であったが、マウスに180、360、720mg/kgを腹腔内1回投与した骨髄小核試験では、小核出現頻度に用量相関性の有意な増加が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にアシクロビル200mg及び800mgを単回経口投与した場合、投与約1.3時間後にそれぞれ最高血漿中濃度0.63μg/mL及び0.94μg/mLに達し、血漿中濃度半減期は約2.5時間であった⁶⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にアシクロビル200mgを4時間毎に1日5回、3日間反復経口投与した場合、平均ピーク濃度は0.77～0.85μg/mL、平均トラフ濃度は0.41～0.45μg/mLであった⁷⁾。また、800mgを同様の投与方法で反復経口投与した場合、平均ピーク濃度は2.02～2.31μg/mL、平均トラフ濃度は1.18～1.36μg/mLであった⁶⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

• 〈アシクロビル錠200mg「サワイ」〉

  アシクロビル錠200mg「サワイ」とゾビラックス錠200を健康成人男子にそれぞれ1錠（アシクロビルとして200mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中アシクロビル濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

  各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

  	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-12hr （ng・hr/mL）
  アシクロビル錠200mg「サワイ」	388±127	1.5±0.4	3.0±0.8	2019±743
  ゾビラックス錠200	403±156	1.4±0.6	3.4±0.7	1981±724
  （Mean±S.D.）

  

• 〈アシクロビル錠400mg「サワイ」〉

  アシクロビル錠400mg「サワイ」とゾビラックス錠400を健康成人男子にそれぞれ1錠（アシクロビルとして400mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中アシクロビル濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾。

  各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

  	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
  アシクロビル錠400mg「サワイ」	618±228	2.1±1.0	4.8±1.5	3707±1252
  ゾビラックス錠400	658±235	2.2±1.4	5.3±2.1	3740±1178
  （Mean±S.D.）

  

• 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   In vitroでのアシクロビルの血漿蛋白結合率は22～33%であった¹⁰⁾。

2. 16.3.2 水疱中アシクロビル濃度

   アシクロビル200mgの1日4時間毎反復経口投与時、水疱中アシクロビル濃度は血漿中濃度と同程度であった¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.3.3 膣分泌物中アシクロビル濃度

   性器ヘルペス患者へのアシクロビル200mgの1日5回10日間経口投与時、膣分泌物中への移行（投与終了0.5～1時間後：約0.43μg/g）が認められた¹²⁾（外国人データ）。

4. 16.3.4 乳汁中アシクロビル濃度

   ヒトにアシクロビル200mgを1日5回経口投与した時の乳汁中アシクロビル濃度は血漿中濃度の0.6～4.1倍であり、最高約1.31μg/mL（200mg投与3時間後）であった¹³⁾（外国人データ）。

健康成人にアシクロビル200mg及び800mgを単回経口投与した場合、48時間以内にそれぞれ投与量の25.0%及び12.0%が未変化体として尿中に排泄された^6),14)。健康成人にアシクロビル400mgを単回経口投与した場合、主な尿中代謝体9-カルボキシメトキシメチルグアニンの未変化体に対する割合は、約7.5%であった¹⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害のある患者では点滴静注時、アシクロビルの生体内半減期の延長及び全身クリアランスの低下が認められた¹¹⁾（外国人データ）。これらの結果から、患者の腎機能に対応するアシクロビルの減量の目安を算出した。,
   重症腎機能障害患者へのアシクロビル2.5mg/kg 1時間点滴静注時、6時間の血液透析により血漿中濃度は約60%減少した¹⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 小児等

   小児患者にアシクロビル200mgを単回経口投与した場合、6歳以上では体内薬物動態は成人とほぼ同等であった¹⁶⁾。小児骨髄移植患者においても他の患者と同等の吸収が認められたが、クレアチニンクリアランス値が40～60mL/min/1.48m²の一部の患者では2.25μg/mL以上の血清中濃度を示した¹⁷⁾。

In vitroにおいて、アシクロビルは、OAT1、OAT2、MATE1及びMATE2-Kの基質であった^{18),19),20),21)}。

• 〈単純疱疹〉

1. 17.1.1 国内臨床試験

   成人を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験²²⁾においてアシクロビルの有用性が認められた。

• 〈造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症（単純疱疹）の発症抑制〉

1. 17.1.2 国内臨床試験
   1. (1) 成人及び小児を対象とした同種骨髄移植患者におけるプラセボ対照二重盲検比較試験²³⁾では、単純ヘルペスウイルス感染症の発症率は、アシクロビル投与群0%（0/28例）、プラセボ投与群24.1%（7/29例）と有意に抑制された。
   2. (2) 小児では、1回200mg、1日3～5回投与において、単純ヘルペスウイルス感染症の発症は認められなかった（0/11例）¹⁷⁾。

• 〈帯状疱疹〉

1. 17.1.3 国内臨床試験

   成人を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験²⁴⁾においてアシクロビルの有用性が認められ、アシクロビル群での主な副作用は嘔吐4.6%（4/87例）及び嘔気2.3%（2/87例）であった。

アシクロビルは単純ヘルペスウイルスあるいは水痘・帯状疱疹ウイルスが感染した細胞内に入ると、ウイルス性チミジンキナーゼにより一リン酸化された後、細胞性キナーゼによりリン酸化され、アシクロビル三リン酸（ACV-TP）となる。ACV-TPは正常基質であるdGTPと競合してウイルスDNAポリメラーゼによりウイルスDNAの3’末端に取り込まれると、ウイルスDNA鎖の伸長を停止させ、ウイルスDNAの複製を阻害する^{25),26),27),28),29)}。
アシクロビルリン酸化の第一段階である一リン酸化は感染細胞内に存在するウイルス性チミジンキナーゼによるため、ウイルス非感染細胞に対する障害性は低いものと考えられる。

1. 18.2.1 単純ヘルペスウイルスに対する作用

   アシクロビルは、単純ヘルペスウイルス1型及び2型のin vitroにおける増殖を抑制し、IC₅₀はそれぞれ0.01～1.25μg/mL及び0.01～3.20μg/mLであった^30),31)。また、モルモットの膣内に単純ヘルペスウイルス2型を接種して性器ヘルペス感染症を発生させ、接種後1ないし2日目から5日間、アシクロビルを経口投与（125mg/kg×2/day）した実験で、病巣スコアは対照群に比し有意に低下した³²⁾。

2. 18.2.2 水痘・帯状疱疹ウイルスに対する作用

   アシクロビルは、水痘・帯状疱疹ウイルスのin vitroにおける増殖を抑制し、IC₅₀は0.17～7.76μg/mLであった^25),33),34)。