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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者（本剤に対して過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

   ,

2. 9.1.2 心疾患又は電解質異常のある患者

   心室頻拍（torsade de pointesを含む）、QT延長、心室細動、房室ブロック、徐脈等があらわれることがある。,

投与前にクレアチニン・クリアランス試験を行い、投与量を減ずるか、投与間隔をあけて使用すること。血中フルコナゾール濃度が持続する。

肝機能障害を悪化させることがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告がある^2),3),4)。

授乳しないことが望ましい。母乳中への移行が認められている⁵⁾。

新生児においては、投与間隔に留意すること。腎機能が未熟なため血中濃度半減期が延長する。

用量ならびに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため高い血中フルコナゾール濃度が持続するおそれがある。,,

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（血管浮腫、顔面浮腫、そう痒等）を起こすことがある。,

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
3. 11.1.3 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること³⁷⁾。

4. 11.1.4 血液障害（頻度不明）

   無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少、白血球減少、貧血等の重篤な血液障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

   急性腎障害等の重篤な腎障害が報告されている。

6. 11.1.6 肝障害（頻度不明）

   黄疸、肝炎、胆汁うっ滞性肝炎、肝壊死、肝不全等の肝障害が報告されており、これらの症例のうち死亡に至った例も報告されている。これらの発症と1日投与量、治療期間、患者の性別・年齢との関連性は明らかではない。本剤による肝障害は通常、投与中止により回復している。,

7. 11.1.7 意識障害（頻度不明）

   錯乱、見当識障害等の意識障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 痙攣（頻度不明）

   痙攣等の神経障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 高カリウム血症（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止し、電解質補正等の適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 心室頻拍（頻度不明）、QT延長（頻度不明）、不整脈（頻度不明）

    心室頻拍（torsade de pointesを含む）、QT延長、心室細動、房室ブロック、徐脈等があらわれることがある。,

11. 11.1.11 間質性肺炎（頻度不明）

    発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 偽膜性大腸炎（頻度不明）

    偽膜性大腸炎等の重篤な大腸炎（初期症状：発熱、腹痛、頻回の下痢）があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健常成人

   健常成人にフルコナゾール50mg、100mgを単回経口投与した場合の平均血漿中濃度の推移は図に示したとおりで、用量に比例した血漿中濃度が得られ、最高血漿中濃度（C_max）はそれぞれ0.92、1.88μg/mLであった。最高血漿中濃度到達時間（T_max）は、空腹時投与で1.4～1.7時間であり、血漿中濃度半減期はいずれの用量でも約30時間であった。フルコナゾールは消化管からの吸収に優れ、AUCは静脈内投与時の場合と近似していた。また、成人患者2例にフルコナゾール400mgを1日1回31日間経口投与したときの血清中濃度は投与5日目まで経日的に上昇し、初回投与時の約3倍に達したが、以降は定常状態となることが認められている^40),41)。

   

2. 16.1.2 小児患者

   小児患者にフルコナゾールを2～8mg/kgを経口（ドライシロップ）又は静脈内（静注液）投与したところ、小児におけるクリアランスは、成人のクリアランスの約2倍高い値であった⁴²⁾（外国人データ）。

   年齢 （症例数）	用量a）	半減期 （時間）	AUC0-∞ （μg・h/mL）
   早産児 生後24時間以内 （n=4～11）b）	反復静注 6mg/kg （3日間隔）	73.6（1日目） 53.2（7日目） 46.6（13日目）	271（1日目） 490（7日目） 360（13日目）
   11日～11ヵ月 （n=9）	単回静注 3mg/kg	23	110
   9ヵ月～13歳 （n=14）	単回経口 2mg/kg	25.0	94.7
   9ヵ月～13歳 （n=14）	単回経口 8mg/kg	19.5	363
   5～15歳 （n=4）	反復静注 2mg/kg	17.4	67.4
   5～15歳 （n=5）	反復静注 4mg/kg	15.2	139
   5～15歳 （n=7）	反復静注 8mg/kg	17.6	197
   1~12歳 （n=11）	反復静注 3mg/kg	15.5	41.6
   a）剤型：静注は静注液、経口はドライシロップ b）半減期（1日目：n=7、7日目：n=9、13日目：n=4） AUC0-72（1日目：n=11、7日目：n=10、13日目：n=4）

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈フルコナゾールカプセル50mg「サワイ」〉

     フルコナゾールカプセル50mg「サワイ」とジフルカンカプセル50mgを健康成人男子にそれぞれ2カプセル（フルコナゾールとして100mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中フルコナゾール濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁴³⁾。

     各製剤2カプセル投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-72hr （μg・hr/mL）
     フルコナゾールカプセル50mg「サワイ」	2.4±0.3	2.1±0.6	35.7±5.4	80.9±11.6
     ジフルカンカプセル50mg	2.3±0.2	2.1±0.5	35.2±5.1	83.0± 8.8
     （Mean±S.D.）

     

   • 〈フルコナゾールカプセル100mg「サワイ」〉

     フルコナゾールカプセル100mg「サワイ」とジフルカンカプセル100mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（フルコナゾールとして100mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中フルコナゾール濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁴⁾。

     各製剤1カプセル投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-72hr （μg・hr/mL）
     フルコナゾールカプセル100mg「サワイ」	2.3±0.4	2.2±1.3	36.6±4.4	83.1±9.3
     ジフルカンカプセル100mg	2.1±0.3	4.0±2.4	36.1±4.6	79.9±8.2
     （Mean±S.D.）

     

   • 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織内移行

   フルコナゾールの経口投与により患者の喀痰中、肺組織中、髄液中及び腟分泌物中への良好な移行が認められた。髄液中のフルコナゾール濃度は血漿中濃度の60～80%であった。
   フルコナゾールを単回経口投与したとき、投与後24～168時間までの腟分泌物中のフルコナゾール濃度は血漿中濃度の約82%であった^{45),46),47),48)}。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   フルコナゾールのヒト血漿蛋白に対する結合率は、類似化合物に比較して低く、約10%であった⁴⁹⁾。

フルコナゾール100mgをヒトに経口投与した場合、尿中代謝物として1、2、4-トリアゾールがわずかに認められた。投与量の約77%がフルコナゾール未変化体として尿中に排泄された⁴⁹⁾。

健常成人にフルコナゾール50、100mgを単回経口投与したときの尿中フルコナゾール最高濃度は、それぞれ12.4、38.7μg/mL（投与後8時間以内）に達した。また、投与5日目までの未変化体の尿中排泄率はいずれの用量においても約70%であった⁴⁰⁾。

• 〈カンジダ属及びクリプトコッカス属による感染症（真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎）〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     開発時の臨床試験ではフルコナゾールを各種深在性真菌症に経口投与し、優れた臨床効果が得られた。

     表　疾患別臨床効果

     菌種	疾患名	有効例/症例
     カンジダ属	カンジダ血症 カンジダ肺・気管支炎 カンジダ尿症 カンジダ食道・消化管炎 その他	4/4 2/2 7/7 12/12 1/1
     	合計	26/26（100.0%）
     クリプトコッカス属	クリプトコッカス髄膜炎 肺クリプトコッカス症	2/3 6/9
     	合計	8/12（66.7%）
     （有効例=著効+有効）

     開発時の深在性真菌症に対する臨床試験における真菌学的効果は、Candida属では、C.albicans18株、C.tropicalis4株は全例消失し、Candida属全体の消失率は95.7%（22/23）であった。Cryptococcus neoformans5株は全て消失した^{47),50),51),52)}。

• 〈造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防〉
  1. 17.1.2 外国臨床試験

     骨髄移植患者357例を対象にフルコナゾール（カプセル又は静注液）として400mg/日を経口又は静脈内投与した群では予防不成功^注）は58.7%（105/179例）、プラセボ投与群では予防不成功は69.5%（123/177例）であった⁵³⁾。
     注）予防不成功：全身性感染確定（proven）及び全身性感染疑い（suspected）を予防投与の不成功とした。

• 〈カンジダ属に起因する腟炎及び外陰腟炎〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     カンジダ属に起因する腟炎及び外陰腟炎患者を対象にフルコナゾール150mgを単回経口投与した国内臨床試験において、第28日の総合評価における有効率は74.7%（74/99例）であった。
     真菌学的効果については、ベースラインの真菌培養で同定されたCandida属104株のうち、第28日に消失したのはC.albicansで84/100株、C.glabrataで1/1株、C.parapsilosisで2/2株、Candida sppで0/1株であり、Candida属に対する消失率は85.9%（85/99例）であった。

     表　臨床効果、真菌学的効果及び総合評価

     	臨床効果	真菌学的効果	総合評価
     	治癒率 （%）	消失率 （%）	有効率 （%）
     第28日	81.6	85.9	74.7
     臨床効果（治癒率）：治癒の例数/治癒と改善と無効の合計例数×100 消失率：消失の例数/消失と存続の合計例数×100 有効率：有効（臨床効果「治癒」かつ真菌学的効果「消失」）の例数/有効と無効の合計例数×100

     副作用又は臨床検査値異常が7.6%（12/157例）に認められた。主なものは、下痢1.9%（3/157例）、悪心1.9%（3/157例）であった⁴⁸⁾。

フルコナゾールは真菌細胞の14-α-ラノステロールの脱メチル化に関与するチトクロームP450を阻害し、膜成分のエルゴステロール生合成を抑制することにより抗真菌作用を示す。また、真菌の酵母型発育相及び菌糸型発育相のいずれに対しても発育抑制を示す。フルコナゾールのエルゴステロール生合成阻害作用は真菌に選択的で、ラット肝細胞でのステロール生合成に対する影響は少ない^49),54)。

1. 18.2.1 フルコナゾールは、カンジダ属のCandida albicans、C.parapsilosis、C.tropicalis等、及びクリプトコッカス属のCryptococcus neoformansとCr.gattiiに対しin vitro抗真菌活性を示す。なお、C.glabrataとC.guilliermondiiはフルコナゾールに対する感受性が低い傾向にあり、またC.kruseiはフルコナゾールに対して耐性を示す。C.aurisはフルコナゾールに対して耐性を示すとの報告がある^{55),56),57),58)}。カンジダ属及びクリプトコッカス属に対する最小発育阻止濃度（MIC）は下表のとおりであった^58),59)。

   表　臨床分離株に対する抗真菌活性

   菌種（株数）	MIC（μg/mL）
   	範囲	50%	90%
   Candida albicans（333） Candida glabrata（107） Candida tropicalis（46） Candida parapsilosis（27） Candida krusei（14） Cryptococcus neoformans（3）	≦0.031〜16 0.25〜>64 0.5〜>64 0.25〜4 32〜>64 4	0.25 16 4 1 64 -	1 32 8 2 >64 -
   MIC測定は、0.165M MOPS及び10N NaOHにてpH7.0に調整したRPIMI1640培地を用いた微量液体希釈法による。

2. 18.2.2 カンジダ属及びクリプトコッカス属の病原真菌を用いたマウス感染防御実験において、フルコナゾールは従来のイミダゾール系抗真菌剤よりも強い効果を示した^60),61)。