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1. 9.1.1 洞不全症候群又は伝導障害（洞房ブロック、房室ブロック）等の心疾患のある患者

   迷走神経刺激作用により徐脈又は不整脈が起こるおそれがある。

2. 9.1.2 心筋梗塞、弁膜症、心筋症等の心疾患、電解質異常（低カリウム血症等）等のある患者、QT延長又はその既往歴・家族歴のある患者

   徐脈、房室ブロック、QT延長、Torsade de pointes等が起こるおそれがあるため、重篤な不整脈に移行しないよう観察を十分に行うこと。,

3. 9.1.3 胃潰瘍又は十二指腸潰瘍のある患者、あるいはこれらの既往歴のある患者

   胃酸分泌量が増加し、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を誘発又は悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 尿路閉塞のある患者又はこれを起こしやすい患者

   排尿筋を収縮させ症状を誘発又は悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させ痙攣発作を誘発させるおそれがある。

6. 9.1.6 気管支喘息又は閉塞性肺疾患、あるいはこれらの既往歴のある患者

   気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

   線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 低体重の患者

   消化器系障害（悪心、嘔吐等）を発現しやすくなるおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   治療上やむを得ないと判断される場合にのみ投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。また、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット、ウサギ）において、リバスチグミン又はその代謝物の胎児への移行が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 狭心症（0.3％）、心筋梗塞（0.3％）、徐脈（0.8％）、房室ブロック（0.2％）、洞不全症候群（頻度不明）、QT延長（0.6%）

2. 11.1.2 脳血管発作（0.3％）、痙攣発作（0.2％）

   一過性脳虚血発作、脳出血及び脳梗塞を含む脳血管発作、痙攣発作があらわれることがある。

3. 11.1.3 食道破裂を伴う重度の嘔吐、胃潰瘍（いずれも頻度不明）、十二指腸潰瘍、胃腸出血（いずれも0.1％）
4. 11.1.4 肝炎（頻度不明）
5. 11.1.5 失神（0.1％）
6. 11.1.6 幻覚（0.2％）、激越（0.1％）、せん妄、錯乱（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 脱水（0.4％）

   嘔吐あるいは下痢の持続により脱水があらわれることがあるので、このような場合には、補液の実施及び本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 使用するまでは小袋内で保管すること。
2. 14.1.2 小児の手及び目の届かない、高温にならない所に保管すること。

1. 14.2.1 本剤は、背部、上腕部又は胸部の正常で健康な皮膚で、清潔で乾燥した体毛が少ない、密着した衣服を着用してもこすれない箇所に貼付すること。
2. 14.2.2 貼付箇所の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。
3. 14.2.3 皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる箇所には貼付しないこと。
4. 14.2.4 貼付する箇所にクリーム、ローション又はパウダーを塗布しないこと。
5. 14.2.5 皮膚刺激を避けるため、貼付箇所を毎回変更し、繰り返し同一箇所には貼付しないこと。,
6. 14.2.6 原則、1回につき1枚のみ貼付し、貼付24時間後に新しい製剤に貼り替えること。
7. 14.2.7 本剤が剥がれた場合は、その時点で新しい製剤に貼り替え、翌日より通常通りの時間に貼り替えを行うこと。

1. 14.3.1 貼付24時間後も本剤の成分が残っているので、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かない所に安全に廃棄すること。
2. 14.3.2 本剤を扱った後は、手を眼に触れず、手を洗うこと。

1. 16.1.1 反復投与

   健康成人にリバスチグミン貼付剤9mgもしくは18mgを1日1回反復投与（5日間貼付）したときの投与5日目の血漿中薬物動態パラメータを以下に示す。血漿中リバスチグミンは貼付8時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に到達し、貼付24時間後（貼付終了時）まで緩やかに減少した。Cmaxはリバスチグミン貼付剤9mgで3.39±1.44ng/mL、18mgで8.27±2.31ng/mL（平均値±標準偏差）であった¹⁾。

   

   リバスチグミン貼付剤18mgを除去後の血漿中リバスチグミン濃度の消失半減期は3.3時間であった。いずれの用量でもリバスチグミンのリバスチグミン貼付剤からの放出率は含量の約50%であった¹⁾。
   血漿中リバスチグミン濃度は投与開始3日で定常状態に到達した。リバスチグミン貼付剤9mgの初回投与日及び投与5日目のAUC_0-24h比から求めた累積率は1.34であった¹⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • リバスチグミンテープ18mg「KMP」とイクセロンパッチ18mgを健康成人男子にそれぞれ1枚（リバスチグミンとして18mg）単回経皮投与（貼付時間24時間）し、血漿中リバスチグミン濃度を測定した（クロスオーバー法）。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

     

     投与製剤	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     リバスチグミンテープ18mg「KMP」	142.4±46.3	7.17±2.18	12.1±3.3	4.8±1.0
     イクセロンパッチ18mg	145.2±51.3	7.85±3.08	12.3±3.1	5.2±1.1
     平均値±標準偏差、n=30

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

背部、上腕部、胸部に貼付したとき、リバスチグミンの曝露量には貼付部位間で差が認められなかった^3),4)（外国人のデータ)。

リバスチグミンの血漿中蛋白結合率は、リバスチグミン貼付剤投与後の血漿中濃度付近で36～48%であった⁵⁾（in vitro)。

リバスチグミンは、主にエステラーゼにより加水分解され、その後硫酸抱合を受ける。CYPによる代謝はわずかである⁶⁾。

リバスチグミンの排泄は代謝物の腎排泄が主である。健康成人に［¹⁴C］標識リバスチグミンを経口投与したとき、90%以上が尿中へ排泄され、糞中への排泄は1%未満であった⁷⁾（外国人のデータ)。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   リバスチグミン貼付剤で肝機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施されていない。なお、リバスチグミンの経口剤（国内未承認）を、Child-Pughスコアが5～12の肝硬変患者に単回投与したとき、健康成人と比較してリバスチグミンのAUCが約130%、Cmaxが約60%上昇した⁸⁾（外国人のデータ)。

リバスチグミン貼付剤の薬物間相互作用を検討した試験はない。リバスチグミンの経口剤（国内未承認）について、ジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパム、フルオキセチンとの薬物動態学的相互作用を検討した結果、リバスチグミンの薬物動態に対する併用薬の影響は認められなかった。リバスチグミンは主にエステラーゼにより代謝され、CYPによる代謝はわずかであることから、CYPを阻害する薬物と併用してもリバスチグミンの薬物動態は影響を受けないと考えられる。また、リバスチグミン貼付剤18mgを貼付したときのリバスチグミンのCmaxはCYPに対するIC₅₀値より十分低いことから、CYPにより代謝される併用薬の薬物動態に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる^{9),10),11),12),13)}。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相/第Ⅲ相試験

   軽度及び中等度（ミニメンタルステート検査（MMSE）：10～20点）のアルツハイマー型認知症患者を対象としたリバスチグミン貼付剤のプラセボ対照二重盲検比較試験（24週間投与）の概要は次のとおりである。

   1. (1) 認知機能検査（ADAS-J cog）

      投与24週時のベースラインからの変化量（平均値）は、プラセボ群で1.3点、リバスチグミン貼付剤18mg群で0.1点であり、プラセボ群とリバスチグミン貼付剤18mg群間には統計学的に有意な差がみられた^14),15)（p=0.005、共分散分析）。

      

   2. (2) 全般臨床評価（CIBIC plus-J）

      投与24週時の全般臨床評価では、プラセボ群とリバスチグミン貼付剤18mg群間には統計学的に有意な差はみられなかった^14),15)（p=0.067、Wilcoxon順位和検定)。

      

      副作用の発現率はリバスチグミン貼付剤18mg群で73.2%（210/287例）であった。主な副作用は、適用部位紅斑39.4%（113/287例）、適用部位そう痒感34.8%（100/287例）、接触性皮膚炎23.7%（68/287例）、適用部位浮腫10.8%（31/287例）、悪心6.6%（19/287例）、嘔吐5.9%（17/287例）等であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲb相試験

   軽度及び中等度（MMSE：10～20点）のアルツハイマー型認知症患者を対象に、2種類の漸増法（1ステップ漸増法：リバスチグミン貼付剤1日1回9mgから投与を開始し、原則として4週後に1日1回18mgに増量し、維持用量として1日1回18mgを投与した群、3ステップ漸増法：リバスチグミン貼付剤1日1回4.5mgから投与を開始し、原則として4週毎に4.5mgずつ増量し、維持用量として1日1回18mgを投与した群）の忍容性を比較した、二重盲検比較試験（24週間投与）の概要を以下に示す。
   有害事象による中止率は1ステップ漸増法で15.0%（16/107例）、3ステップ漸増法で18.5%（20/108例）であった。有害事象による中止率の群間差（1ステップ漸増法－3ステップ漸増法）は－3.6%（95%信頼区間；－17.0～9.6）であった¹⁶⁾。
   副作用の発現率は1ステップ漸増法で58.9%（63/107例）、3ステップ漸増法で58.3%（63/108例）であった。主な副作用は、1ステップ漸増法で適用部位そう痒感22.4%（24/107例）、適用部位紅斑15.9%（17/107例）、接触性皮膚炎11.2%（12/107例）等、3ステップ漸増法で適用部位そう痒感22.2%（24/108例）、適用部位紅斑15.7%（17/108例）、接触性皮膚炎11.1%（12/108例）等であった¹⁷⁾。

リバスチグミンは、アセチルコリンを分解する酵素であるコリンエステラーゼを阻害することにより脳内アセチルコリン量を増加させ、脳内コリン作動性神経を賦活する¹⁸⁾。

ラットの脳内アセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼを阻害し、アセチルコリンレベルを増加させる¹⁹⁾。

コリン作動性神経遮断モデル（スコポラミン処置ラット）やアルツハイマー病モデル（アミロイドβ脳内注入マウス及びAPP23マウス）の学習記憶障害を改善する^20),21),22)。