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1. 9.1.1 角膜実質浮腫を有する患者又は角膜内皮機能に影響する可能性のある手術歴を有する患者

   角膜上皮浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。,

2. 9.1.2 急性閉塞隅角緑内障の患者

   本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法等を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験では妊娠ラットに静脈内投与した場合、母動物に及ぼす影響として、0.3mg/kg/日（曝露量（C_max）はヒト点眼時の1,260倍以上（ネタルスジル）、93倍以上（活性代謝物であるAR-13503）に相当）で流産の兆候、子宮重量の減少が認められた。胚・胎児に及ぼす影響として、同じく0.3mg/kg/日で早期吸収胚数の増加、着床後胚損失率の増加、生存胎児数の低下が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 角膜上皮浮腫（頻度不明）

   ,

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも5～10分間の間隔をあけて再装用すること。
• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• 遮光して保存すること。

本剤を健康成人男女（12例）の両眼に1回1滴、1日1回8日間反復点眼したとき、ネタルスジル及び活性代謝物であるAR-13503の血漿中濃度はすべての被験者及び測定時点において定量下限（10.0pg/mL）未満であった¹⁾ 。

0.02%¹⁴C-ネタルスジル点眼液を有色ウサギに単回点眼したとき、眼組織中¹⁴C濃度は角膜、結膜、虹彩毛様体で高く、房水では点眼後8時間、その他の眼組織では点眼後0.25時間から0.5時間にC_maxに達した。メラニン色素含有組織である虹彩毛様体及び網脈絡膜中¹⁴C濃度のT_1/2は、メラニン色素非含有組織におけるT_1/2よりも長い傾向を示した²⁾ 。

ネタルスジルは生体内のエステラーゼにより活性代謝物であるAR-13503に代謝されると推測された（in vitro）。AR-13503は肝ミクロソーム中でほとんど代謝されなかった³⁾ （in vitro）。

ネタルスジルはCYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4を阻害した（in vitro）。活性代謝物であるAR-13503のラセミ体はCYP2C19及び2D6を阻害した³⁾ （in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相リパスジル点眼液比較試験（研究番号：jRCT2031200226）

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者245例を対象とした無作為化単遮蔽並行群間比較試験において、本剤（1日1回、21時）又は0.4%リパスジル塩酸塩水和物点眼液（1日2回、9時及び21時）を両眼に4週間点眼した。その結果、有効性の主要評価項目である投与後4週の平均日中眼圧（9時、11時及び16時の眼圧値の平均値）は表1のとおりであり、本剤群のリパスジル群に対する優越性が検証された（表1、図1）。
   副作用は、本剤群122例中72例（59.0%）に認められ、主な副作用は結膜充血54.1%（66/122例）であった⁴⁾ 。

   表1　単剤投与時の眼圧値の比較（mmHg）

   	本剤群 （n=122）	リパスジル群 （n=123）
   ベースラインの平均日中眼圧 （平均値±標準偏差） （評価例数）	20.48±2.77 （122）	20.83±3.55 （123）
   投与後4週の平均日中眼圧 （平均値±標準偏差） （評価例数）	15.79±2.43 （118）	17.77±3.50 （120）
   投与後4週の群間差 （本剤－対照薬）注2) （最小二乗平均値［95%信頼区間］）	-1.74 ［-2.17, -1.31］
   p値注2)	<0.001

   注2) 欠測値は多重代入法を用いて補完し、ベースラインの平均日中眼圧を共変量、主効果を投与群とする共分散分析モデルにより解析した。有意水準両側5%

   

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相ラタノプロスト点眼液併用比較試験（研究番号：jRCT2031210122）

   0.005%ラタノプロスト点眼液で眼圧下降作用が不十分な原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者246例を対象とした無作為化二重遮蔽並行群間比較試験において、0.005%ラタノプロスト点眼液を6週間以上点眼後、0.005%ラタノプロスト点眼液に追加して本剤又はプラセボ点眼液を1日1回（21時）、両眼に4週間併用点眼した。その結果、有効性の主要評価項目である投与後4週の平均日中眼圧（9時、11時及び16時の眼圧値の平均値）は表2のとおりであり、本剤群はプラセボ群に対して有意な眼圧下降作用を示した（表2、図2）。
   副作用は、本剤群122例中75例（61.5%）に認められ、主な副作用は結膜充血53.3%（65/122例）であった⁵⁾ 。

   表2　ラタノプロスト点眼液併用下の眼圧値の比較（mmHg）

   	本剤+ラタノプロスト併用群 （n=122）	プラセボ+ラタノプロスト併用群 （n=124）
   ベースラインの平均日中眼圧 （平均値±標準偏差） （評価例数）	19.58±1.36（122）	19.34±1.39（124）
   投与後4週の平均日中眼圧 （平均値±標準偏差） （評価例数）	15.38±2.52（120）	17.51±2.17（123）
   投与後4週の群間差 （本剤－対照薬）注3) （最小二乗平均値［95%信頼区間］）	-2.36 ［-2.83, -1.88］
   p値注3)	<0.001

   注3) 欠測値は多重代入法を用いて補完し、ベースラインの平均日中眼圧を共変量、主効果を投与群とする共分散分析モデルにより解析した。有意水準両側5%

   

1. 18.1.1 Rhoキナーゼ阻害作用

   ネタルスジルはRhoキナーゼ（ヒトROCK-1及びROCK-2）に対して阻害作用（Ki 1.19nmol/L, 1.72nmol/L）を示した。また、活性代謝物であるAR-13503はネタルスジルよりも強い阻害作用（Ki 0.12nmol/L, 0.13nmol/L）を示した⁶⁾ （in vitro）。

2. 18.1.2 ノルエピネフリントランスポーター阻害作用

   ネタルスジルはヒトノルエピネフリントランスポーターに対して阻害作用（IC₅₀ 1.15μmol/L）を示した⁶⁾ （in vitro）。

3. 18.1.3 房水動態

   ウサギに0.02%ネタルスジル点眼液を単回点眼したとき、房水の流出は生理食塩水を点眼したときに比べて56%増大し、房水の産生は50%低下した⁷⁾ 。