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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

5. 9.1.5 無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者

   囊胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすおそれがある。

6. 9.1.6 眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者

   眼圧上昇を起こすおそれがある。

7. 9.1.7 閉塞隅角緑内障の患者

   使用経験がない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。トラボプロストの動物実験において、妊娠ラットに10μg/kg/日（臨床用量^※の250倍）を静脈内投与した場合に催奇形性が認められ、妊娠マウスに1μg/kg/日（臨床用量^※の25倍）を皮下投与又は妊娠ラットに10μg/kg/日（臨床用量^※の250倍）を静脈内投与した場合に着床後胚死亡率の増加及び胎児数の減少、妊娠ウサギに0.1μg/kg/日（臨床用量^※の2.5倍）を静脈内投与又は0.003%点眼液（体重当りの投与量として臨床用量^※の約10倍に相当）を投与した場合に全胚・胎児死亡、妊娠・授乳ラットに0.12μg/kg/日（臨床用量^※の3倍）以上の用量を妊娠7日目から授乳21日目に皮下投与した場合に発育及び分化に対する影響（早期新生児の死亡率の増加、新生児の体重増加の抑制又は眼瞼開裂の遅延等）が認められ、トラボプロストの摘出ラット子宮を用いた実験では、日本人健康成人で認められた本剤の最高血漿中濃度（0.025ng/mL=0.05nmol/L）の約6倍以上の濃度（0.3nmol/L）で、用量依存的な子宮収縮作用が認められた。また、チモロールマレイン酸塩の動物実験において、器官形成期のラットに500mg/kg/日を経口投与した場合に化骨遅延、マウスに1,000mg/kg/日又はウサギに200mg/kg/日を経口投与した場合に死亡胎児数の増加が認められている。

※）トラボプロスト0.004%を体重50kgの患者に1回1滴（25μL）を両眼に投与したと仮定して算出された投与量（0.04μg/kg/日）との比較

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
トラボプロストでは授乳ラットに皮下投与した場合に乳汁中へ移行することが報告されている⁵⁾。チモロールマレイン酸塩はヒト母乳中へ移行することがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 虹彩色素沈着（頻度不明）

2. 11.1.2 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

3. 11.1.3 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

4. 11.1.4 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,

5. 11.1.5 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• 点眼のとき、液が眼瞼皮膚等についた場合には、よくふき取るか、洗顔すること。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人健康被験者を対象とした薬物動態試験
   日本人健康成人（10例）にトラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）を両眼に反復点眼し、血漿中のトラボプロスト遊離酸及びチモロール濃度を測定した⁷⁾。

   • トラボプロスト

     1例1サンプルを除いて定量限界（10pg/mL）未満であり、定量できた1サンプルは点眼30分後のもので、血漿中濃度は12pg/mLであった。
     ［参考：日本人健康成人（23例）にトラボプロスト0.004%点眼液を両眼に反復投与し、血漿中のトラボプロスト遊離酸濃度を測定したとき、多くは定量限界（10pg/mL）未満であったが、定量限界以上であったものは、いずれも点眼後30分以内にCmaxに達し（平均Cmax：15±6pg/mL）、点眼1時間後には定量限界未満となった（半減期45分）。］

   • チモロール

     チモロールの血漿中濃度は、点眼後2時間以内にCmaxに達し（平均Cmax：0.7±0.4ng/mL）、半減期は4.7時間であった。

トラボプロストはイソプロピルエステル型のプロドラッグであり、角膜通過の際にエステラーゼにより活性代謝物であるトラボプロスト遊離酸に加水分解される。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者256例を対象としたトラボプロスト0.004%点眼液の第Ⅲ相二重盲検比較試験（投与期間：12週間）において、トラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）群の平均眼圧下降値は-7.1mmHgであり、トラボプロスト0.004%点眼液群に対する優越性が示された（p＜0.001、対応のないt検定）。

   眼圧下降値（mmHg）の比較（最小二乗平均値と95%信頼区間）

   		ベースライン眼圧値 （mmHg）		眼圧下降値 （mmHg）
   		配合 点眼液群	対照薬群	配合 点眼液群	対照薬群	群間差 （配合剤群-対照薬群）
   評価例数		129	127	129	127	―
   測定時刻	10時†	24.8 ［24.3,25.3］	24.8 ［24.3,25.3］	-7.3 ［-7.7,-6.8］	-6.1 ［-6.5,-5.7］	-1.1 ［-1.7,-0.5］
   	12時†	24.6 ［24.1,25.0］	24.5 ［24.1,25.0］	-7.1 ［-7.5,-6.7］	-6.0 ［-6.4,-5.5］	-1.1 ［-1.7,-0.6］
   	16時†	24.0 ［23.5,24.4］	24.1 ［23.6,24.6］	-7.0 ［-7.4,-6.6］	-6.3 ［-6.7,-5.9］	-0.7 ［-1.3,-0.1］
   	併合††	―	―	-7.1 ［-7.5,-6.7］	-6.1 ［-6.5,-5.7］	-1.0 ［-1.6,-0.4］
   配合点眼液：トラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）、対照薬：トラボプロスト0.004%点眼液 †：測定時刻ごとに全観察日を併合、††：全観察日と測定時刻を併合

   副作用発現頻度はトラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液群で24.8%（32/129例）であった。主な副作用は、眼充血10.9%（14/129例）、多毛症3.9%（5/129例）、眼刺激3.1%（4/129例）、眼そう痒症、点状角膜炎、眼瞼色素沈着及び霧視が各2.3%（3/129例）であった⁸⁾。

2. 17.1.2 国内で実施された長期投与試験（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）

   正常眼圧緑内障を含む原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者140例を対象とした第Ⅲ相長期投与試験（投与期間：12ヵ月）において、トラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）群の平均眼圧下降値は-5.6～-4.5mmHgであり、12ヵ月間を通して安定した眼圧下降効果が認められた。

   

   副作用発現頻度はトラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液群で36.4%（51/140例）であった。主な副作用は、眼充血11.4%（16/140例）、眼刺激5.7%及び眼瞼色素沈着が各5.7%（8/140例）、眼そう痒症5.0%（7/140例）、点状角膜炎4.3%（6/140例）であった⁹⁾。

3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

   トラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）と本剤（ベンザルコニウム塩化物非含有製剤）との生物学的同等性の検証を目的に実施された原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者372例（日本人患者87例、外国人患者285例）を対象とした二重盲検比較試験（投与期間：6週間）において、平均眼圧値は本剤群で17.1mmHg、ベンザルコニウム塩化物含有製剤群で16.7mmHgであり、両製剤の同等性が示された。

   眼圧値（mmHg）の比較（最小二乗平均値と95%信頼区間）

   	本剤群	BAC含有 製剤群	群間差 （本剤群-BAC含有製剤群）
   全集団	17.1［16.8,17.4］ （188）	16.7［16.4,17.1］ （183）	0.4［-0.1,0.8］
   日本人	16.9［16.2,17.5］ （44）	16.5［15.9,17.2］ （43）	0.3［-0.6,1.3］
   外国人	17.2［16.8,17.5］ （144）	16.8［16.4,17.2］ （140）	0.4［-0.1,0.9］
   BAC含有製剤：トラボプロスト0.004%/チモロール0.5%配合点眼液 （ベンザルコニウム塩化物含有製剤） （　）内は評価例数、同等性マージン：±1.5mmHg

   日本人患者では、副作用発現頻度は本剤群で11.4%（5/44例）であった。主な副作用は、眼充血9.1%（4/44例）、眼刺激及び虹彩炎が各2.3%（1/44例）であった。外国人患者では、副作用発現頻度は本剤で23.8%（36/151例）であった。主な副作用は、眼充血8.6%（13/151例）、眼刺激5.3%（8/151例）、結膜充血及び眼そう痒症が各4.0%（6/151例）、眼痛及び眼の異物感が各2.6%（4/151例）であった¹⁰⁾。

• 〈トラボプロスト〉

  FP受容体に対して選択的に作用するフルアゴニストであり、房水の流出経路のうち、ぶどう膜強膜流出経路からの房水の流出を促進することにより眼圧下降効果がもたらされると考えられている^{11),12),13),14)}。

• 〈チモロールマレイン酸塩〉

  サルにおけるチモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆されている¹⁵⁾。

• 〈トラボプロスト〉

  レーザー照射により眼圧を上昇させたカニクイザルに対し、トラボプロスト0.001%及び0.0033%点眼液を1日1回、9日ないし10日間点眼したところ、いずれの用量群とも測定したほとんどの時点で、ベースラインから有意な眼圧下降が認められた¹⁶⁾。

• 〈チモロールマレイン酸塩〉

  ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている¹⁷⁾。

• 〈チモロールマレイン酸塩〉

  ラット、イヌ、ネコにおいてイソプロテレノール（イソプレナリン）による心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加はチモロールマレイン酸塩の静注、経口投与により著明に抑制され、その効果はプロプラノロールより3倍及び10倍強い¹⁸⁾。