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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

5. 9.1.5 角膜障害（角膜内皮細胞の減少等）のある患者

   安全性は確立していない。角膜内皮細胞数の減少により角膜浮腫の発現が増加する可能性がある。

6. 9.1.6 急性閉塞隅角緑内障の患者

   本剤を用いる場合には、薬物治療以外に手術療法などを考慮すること。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。ブリンゾラミド及びその代謝物は、主に腎より排泄されるため、排泄遅延により副作用があらわれるおそれがある。

肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ブリンゾラミドでは、動物実験で胎盤を通過することが報告されている。また、チモロールマレイン酸塩では、動物実験で器官形成期のラットに500mg/kg/日を経口投与した場合に化骨遅延、マウスに1,000mg/kg/日又はウサギに200mg/kg/日を経口投与した場合に死亡胎児数の増加が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ブリンゾラミドでは、動物実験で乳汁中に移行することが報告されている。チモロールマレイン酸塩では、ヒト母乳中へ移行することがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等が発現することがある。

2. 11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

3. 11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 使用時、キャップを閉じたままよく振ってからキャップを開けて点眼すること。
• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも10分以上間隔をあけてから点眼すること。
• 本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物は、ソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、点眼時はコンタクトレンズをはずし、15分以上経過後装用すること³⁾。

1. 16.1.1 反復投与
   1. (1) 国内で実施された臨床試験（優越性試験）

      日本人患者にチモロール0.5%点眼液を1日2回4週間点眼した後、本剤又はチモロール0.5%点眼液を1回1滴、1日2回8週間点眼したとき、点眼8週間後の血漿中チモロール濃度は本剤群（14例）で点眼前0.317ng/mL、点眼45分後1.23ng/mL、チモロール0.5%点眼液群（15例）で点眼前0.212ng/mL、点眼45分後1.03ng/mLであった⁴⁾。

   2. (2) 国内で実施された臨床試験（長期投与試験）

      日本人患者（33例）に本剤を1回1滴、1日2回52週間点眼したとき、点眼52週間後の赤血球中ブリンゾラミド濃度（点眼前）は23.3μmol/Lであった。
      また、点眼52週間後に主代謝物であるN-デスエチルブリンゾラミド（点眼前）が33例中32例に検出され、その赤血球中濃度は3.20μmol/Lであった⁵⁾。

   3. (3) 海外で実施された臨床試験（薬物動態試験）

      血漿中チモロール：
      外国人健康被験者に本剤又はチモロール0.5%点眼液を1回1滴、1日2回13週間点眼したとき、点眼13週間後のCmaxは本剤群（23例）で0.824ng/mL、チモロール0.5%点眼液群（26例）で1.13ng/mLであった⁶⁾。
      また、点眼13週間後のTmaxは本剤群（23例）で0.79時間、チモロール0.5%点眼液群（26例）で1.11時間であった⁶⁾。

      

      赤血球中ブリンゾラミド：
      外国人健康被験者にブリンゾラミド1mgを2週間経口投与した後、本剤又はブリンゾラミド1%点眼液を1回1滴、1日2回13週間点眼したとき、点眼13週間後のブリンゾラミド濃度（点眼前）は本剤群（23例）で18.4μmol/L、ブリンゾラミド1%点眼液群（26例）で17.2μmol/Lであった。
      また、赤血球中N-デスエチルブリンゾラミド濃度（点眼前）は本剤群（23例）で1.57μmol/L、ブリンゾラミド1%点眼液群（26例）で1.63μmol/Lであった⁶⁾。

      

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（優越性試験）

   緑内障（原発開放隅角緑内障、落屑緑内障）又は高眼圧症患者301例を対象とした第Ⅲ相二重遮蔽比較試験において、観察期にチモロール0.5%点眼液を1日2回4週間点眼した後、治療期に本剤（1日2回）又は対照薬（チモロール0.5%点眼液1日2回）を8週間点眼したとき、主要評価項目である8週11時（点眼2時間後）の本剤群の眼圧変化量は対照薬群よりも有意に大きく（最小二乗平均の群間差：-1.7mmHg、p＜0.0001、対応のないt検定）、本剤のチモロール0.5%点眼液に対する眼圧下降効果の優越性が検証された⁷⁾（ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析）。

   最終評価時（点眼後8週間）における点眼2時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量（ITT：301例）

   	眼圧値（mmHg）
   	本剤群 （n=150）	チモロール群 （n=151）
   ベースラインの眼圧値a）	20.7±2.5	20.7±2.7
   最終評価時の眼圧値a）	17.5±3.3	19.2±3.3
   眼圧変化量の最小二乗平均b） ［95%信頼区間］	-3.2 ［-3.6, -2.8］	-1.5 ［-1.9, -1.1］
   群間差（本剤群-チモロール群）b） ［95%信頼区間］	―	-1.7 ［-2.2, -1.2］
   a）平均値±標準偏差 b）ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析

   副作用発現頻度は、本剤群で8.7%（13/150例）であった。主な副作用は、本剤群で眼刺激4.7%（7/150例）、霧視及び結膜充血が各1.3%（2/150例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（非劣性試験）

   緑内障（原発開放隅角緑内障、落屑緑内障、色素緑内障）又は高眼圧症患者309例を対象とした第Ⅲ相二重遮蔽比較試験において、観察期にチモロール0.5%点眼液を1日2回4週間点眼した後、治療期に本剤（1日2回）又は対照薬（ブリンゾラミド1%点眼液1日2回とチモロール0.5%点眼液1日2回の併用療法）を8週間点眼したとき、主要評価項目である8週11時（点眼2時間後）における眼圧変化量の投与群間差（本剤群-対照薬群）の97.5%片側信頼区間の上限は0.4mmHgで、非劣性の限界値である+1.1mmHgを下回り、本剤の併用療法に対する眼圧下降効果の非劣性が検証された⁸⁾（ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析）。

   最終評価時（点眼後8週間）における点眼2時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量（PP：309例）

   	眼圧値（mmHg）
   	本剤群 （n=155）	併用療法群 （n=154）
   ベースラインの眼圧値a）	20.8±2.6	20.8±2.6
   最終評価時の眼圧値a）	17.5±3.0	17.6±3.2
   眼圧変化量の最小二乗平均b） ［95%信頼区間］	-3.4 ［-3.8, -3.1］	-3.3 ［-3.7, -2.9］
   群間差（本剤群-併用療法群）b） ［95%信頼区間］	―	-0.1 ［-0.7, 0.4］
   a）平均値±標準偏差 b）ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析

   副作用発現頻度は、本剤群で3.2%（5/157例）であった。本剤群で認められた副作用はすべて発現頻度が1%未満であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   緑内障（原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、落屑緑内障）又は高眼圧症患者125例を対象とした第Ⅲ相オープンラベル試験において、前治療薬の休薬の後、本剤を1日2回52週間点眼したとき、4週から52週までの各観察時点における眼圧変化量は-5.7mmHg～-4.1mmHgであり、12ヵ月間を通してベースラインからの眼圧下降を示した⁹⁾（p＜0.0001、対応のあるt検定）（反復測定分散分析）。

   

   副作用発現頻度は22.4%（28/125例）であった。主な副作用は、点状角膜炎9.6%（12/125例）、眼刺激5.6%（7/125例）、角膜炎及び味覚異常が各3.2%（4/125例）であった。

• 〈ブリンゾラミド〉

  炭酸脱水酵素（CA）は多くの全身組織に存在し、CO₂の加水反応及び炭酸の脱水という可逆性の反応を触媒する。ヒトの眼には複数の炭酸脱水酵素アイソザイムが存在するが、ブリンゾラミドは最も活性の高いCA-Ⅱを選択的に阻害する。ブリンゾラミドは眼の毛様体中のCA-Ⅱを阻害し、HCO₃^-の生成速度を低下させ、それに伴い、Na⁺及び水の後房への輸送を抑えることにより房水の分泌を抑制し、その結果眼圧を下げると考えられている^{10),11),12),13)}。

• 〈チモロールマレイン酸塩〉

  サルにおけるチモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆されている¹⁴⁾。

• 〈ブリンゾラミド〉
  1. 18.2.1 眼圧下降作用

     レーザー線維柱帯形成術によって高眼圧症を誘発された12匹のカニクイザルにおいて、ブリンゾラミド1%懸濁液を1日2回点眼したところ、投与1、3、6及び12時間後の眼圧は24.7%、35.8%、26.5%及び23.5%下降した¹⁵⁾。

  2. 18.2.2 炭酸脱水酵素阻害作用

     本剤はⅡ型炭酸脱水酵素（CA-Ⅱ）に親和性が高く、Ⅰ型炭酸脱水酵素に比べ約95倍の結合能を示した¹⁶⁾。

• 〈チモロールマレイン酸塩〉
  1. 18.2.3 眼圧下降作用

     ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている¹⁷⁾。

  2. 18.2.4 β-受容体遮断作用

     ラット、イヌ、ネコにおいてイソプロテレノール（イソプレナリン）による心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加はチモロールマレイン酸塩の静注、経口投与により著明に抑制され、その効果はプロプラノロールより3倍及び10倍強い¹⁸⁾。