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最適使用推進ガイドライン対象品目
処方箋医薬品注)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症ただし、以下のいずれも満たす場合に限る。・心血管イベントの発現リスクが高い・HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分、又はHMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない
通常、成人にはインクリシランナトリウムとして1回300mgを初回、3ヵ月後に皮下投与し、以降6ヵ月に1回の間隔で皮下投与する。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットでは本剤の皮下投与により乳汁中への移行が確認されている。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
5%以上
5%未満
一般・全身障害及び投与部位の状態
注射部位反応(注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位発疹等)
-
肝胆道系障害
肝機能障害
海外第Ⅲ相試験において、1830例に抗薬物抗体の検査を実施した。陽性が確認された患者は、投与前では1.8%(33/1830例)、18ヵ月間の本剤投与期間中では4.9%(90/1830例)であった。
高コレステロール血症患者(家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む)を対象に、本剤100mgから300mgを皮下投与注)したときの血漿中濃度推移を下図に、薬物動態パラメータを下表にそれぞれ示す。200mg又は300mgを投与したときの見かけの分布容積は158~319Lであった1)。
投与量(mg)
100
200
300
Cmax(ng/mL)
211±80.3
539±183
607±218
AUC0-48h(ng・h/mL)
3150±755
8580±2210
11200±4320
Tmax*(h)
3.83(0.50-8.00)
3.83(0.433-6.00)
6.04(1.00-11.7)
T1/2(h)
NA
6.80 ± 2.00 a
6.98, 8.18 b
n=8、平均値±標準偏差a:n=4、b:個別値(n=2)、NA:該当なし*中央値(最小値-最大値)
LDLコレステロール高値の被験者を対象に、本剤300mgを1ヵ月間隔で2回皮下投与注)したときのCmax及びAUC0-24hに基づく累積係数は、スタチン非併用群で1.00及び0.967、スタチン併用群で1.31及び1.12であった。反復投与による明らかな累積は認められなかった2)(外国人データ)。
血漿蛋白結合率は濃度依存的に低下し、0.5µg/mLで87.4%、50µg/mLで17.0%であった3)(in vitro)。
本剤は、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼによる加水分解を介して代謝される3)(in vitro)。
健康成人に本剤300mgを単回皮下投与したとき、投与量の約16%が未変化体として尿中排泄された3)(外国人データ)。
健康成人(クレアチニンクリアランス(CLcr)90mL/min以上)、軽度腎機能障害患者(CLcr 60~89mL/min)、中等度腎機能障害患者(CLcr 30~59mL/min)、重度腎機能障害患者(CLcr 15~29mL/min)に本剤300mgを単回皮下投与したとき、健康成人に比べ、Cmaxがそれぞれ約2.3倍、約2.0倍、約3.3倍、及びAUC0-48hが約1.6倍、約1.8倍、約2.3倍に増加した。本剤投与後60日目の健康成人、軽度腎機能障害患者、中等度腎機能障害患者及び重度腎機能障害患者における血清中LDLコレステロールのベースラインからの変化率は、それぞれ-57.6%、-35.1%、-53.1%及び-49.2%であり、血漿中PCSK9のベースラインからの変化率は、それぞれ-68.1%、-74.2%、-79.8%及び-67.9%であった4)(外国人データ)。
健康成人、軽度肝機能障害患者(Child-Pugh分類A)、中等度肝機能障害患者(Child-Pugh分類B)に本剤300mg単回皮下投与したとき、健康成人に比べ、Cmaxがそれぞれ約1.1倍、約2.1倍、及びAUC0-48hが約1.3倍、約2.1倍に増加した。本剤投与後60日目の健康成人、軽度肝機能障害患者、及び中等度肝機能障害患者における血清中LDLコレステロールのベースラインからの変化率は、それぞれ-51.9%、-53.2%及び-39.7%であり、血漿中PCSK9のベースラインからの変化率は、それぞれ-73.9%、-70.3%及び-38.9%であった5)(外国人データ)。
注) 本剤の承認された用法及び用量は1回300mgを初回、3ヵ月後に皮下投与し、以降6ヵ月に1回の間隔で皮下投与である。
最大耐用量注1)のHMG-CoA還元酵素阻害剤が投与されている、又は1種類以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤に不耐である、日本人高コレステロール血症患者注2)312例を対象に、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを初回、3ヵ月後に皮下投与し、その6ヵ月後に皮下投与した。主要評価項目である投与180日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率は下表のとおりであった。また、投与180日目までのLDLコレステロールのベースラインからの変化率の推移は下図のとおりであった。なお、本剤群については、本剤の用法・用量である300mg投与時の結果のみを記載した。注1)忍容性が認められ、継続投与可能な最大用量注2)以下のいずれかに該当する患者
プラセボ群(57例)
本剤300mg群(99例)
ベースライン値a
113.1±32.23
112.2±35.50
180日目の測定値a
117.4±39.73d
44.6±28.29e
180日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率(%)b、c
9.0[3.5, 14.5]d
-56.3[-61.1, -51.4]e
プラセボ群との変化率の差(%)c
-65.3[-72.0, -58.6]
p値b
p<0.0001
a:平均値±標準偏差(mg/dL)b:投与群、評価時点、評価時点と群の交互作用、ベースライン時のスタチン又はその他の脂質低下剤の有無を固定効果、ベースラインのLDLコレステロール値を共変量としたmixed-effect model with repeated measures(MMRM)(本剤の各用量群とプラセボ群の比較についてはDunnett法により検定の多重性を調整)による解析。c:最小二乗平均値[95%信頼区間]d:56例、e:96例
最大耐用量注1)のHMG-CoA還元酵素阻害剤が投与されている又はHMG-CoA還元酵素阻害剤に不耐の外国人家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者482例を対象に、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを初回、3ヵ月後に皮下投与し、以降6ヵ月に1回の間隔で2回皮下投与した。主要評価項目である投与510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率及び投与90日後から540日目までのLDLコレステロールのベースラインからの期間平均変化率は下表のとおりであった。注1)忍容性が認められ、継続投与可能な最大用量
プラセボ群(240例)
本剤群(242例)
154.7±58.07
151.4±50.36
510日目の測定値a
162.4±69.21f
91.5±56.07g
510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率(%)b、c
8.22[4.27, 12.16]
-39.67[-43.72, -35.62]
プラセボ群との変化率の差(%)b
-47.89[-53.52, -42.26]
p値e
90日後から540日目までの期間平均変化率(%)b、 d
6.22[3.26, 9.17]
-38.08[-41.03, -35.14]
-44.30[-48.48, -40.12]
a:平均値±標準偏差(mg/dL)、b:最小二乗平均値[95%CI]c:欠測値は、多重代入法(multiple imputation washout model)により補完した。補完後のデータセットに対して、投与群を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量とした共分散分析を適用し、Rubinの方法により併合した。d:欠測値は、多重代入法(control-based pattern mixture model)により補完した。補完後のデータセットに対して、投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量としたmixed-effect model with repeated measures(MMRM)を適用し、Rubinの方法により併合した。e:固定順序法により検定の多重性を調整(投与510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率、投与90日後から540日目までのLDLコレステロールのベースラインからの期間平均変化率の順)、有意水準5%(両側)f:229例、g:231例
副作用の発現割合は、本剤群で24.1%(58/241例)であった。主な副作用は、注射部位反応 9.1%(22/241例)、注射部位紅斑 3.7%(9/241例)、注射部位疼痛 2.5%(6/241例)、注射部位そう痒感 2.5%(6/241例)であった6)。
最大耐用量注1)のHMG-CoA還元酵素阻害剤が投与されている又はHMG-CoA還元酵素阻害剤に不耐で、動脈硬化性心血管疾患の既往を有する外国人高コレステロール血症患者1561例を対象に、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを初回、3ヵ月後に皮下投与し、以降6ヵ月に1回の間隔で2回皮下投与した。主要評価項目である投与510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率及び投与90日後から540日目までのLDLコレステロールのベースラインからの期間平均変化率は下表のとおりであった。注1)忍容性が認められ、継続投与可能な最大用量
プラセボ群(780例)
本剤群(781例)
104.8±37.03
104.5±39.57
102.3±43.00f
45.7±32.90g
0.96[-1.48, 3.40]
-51.28[-53.76, -48.81]
-52.24[-55.65, -48.83]
90日後から540日目までの期間平均変化率(%)b、d
2.51[0.77, 4.25]
-51.27[-53.00, -49.54]
-53.78[-56.23, -51.33]
a:平均値±標準偏差(mg/dL)、b:最小二乗平均値[95%CI]c:欠測値は、多重代入法(multiple imputation washout model)により補完した。補完後のデータセットに対して、投与群を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量とした共分散分析を適用し、Rubinの方法により併合した。d:欠測値は、多重代入法(control-based pattern mixture model)により補完した。補完後のデータセットに対して、投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量としたmixed-effect model with repeated measures(MMRM)を適用し、Rubinの方法により併合した。e:固定順序法により検定の多重性を調整(投与510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率、投与90日後から540日目までのLDLコレステロールのベースラインからの期間平均変化率の順)、有意水準5%(両側)f:666例、g:691例
副作用の発現割合は、本剤群で13.4%(105/781例)であった。主な副作用は、注射部位疼痛 2.9%(23/781例)、注射部位反応 1.7%(13/781例)であった7)。
最大耐用量注1)のHMG-CoA還元酵素阻害剤が投与されている又はHMG-CoA還元酵素阻害剤に不耐で、動脈硬化性心血管疾患の既往を有する又は動脈硬化性心血管疾患と同等のリスク注2)を有する外国人高コレステロール血症患者1617例を対象に、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを初回、3ヵ月後に皮下投与し、以降6ヵ月に1回の間隔で2回皮下投与した。主要評価項目である投与510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率及び投与90日後から540日目までのLDLコレステロールのベースラインからの期間平均変化率は下表のとおりであった。注1)忍容性が認められ、継続投与可能な最大用量注2)2型糖尿病、家族性高コレステロール血症又はフラミンガムリスクスコア若しくは同等のもので評価した心血管イベントの10年リスクが20%以上(目標LDLコレステロール100mg/dL未満)
プラセボ群(807例)
本剤群(810例)
103.7±36.39
107.2±41.81
105.3±43.77f
53.5±35.10g
4.04[1.76, 6.31]
-45.82[-48.16,-43.48]
-49.85[-53.07, -46.64]
3.35[1.65, 5.05]
-45.82[-47.52, -44.13]
-49.17[-51.57, -46.77]
a:平均値±標準偏差(mg/dL)、b:最小二乗平均値[95%CI]c:欠測値は、多重代入法(multiple imputation washout model)により補完した。補完後のデータセットに対して、投与群を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量とした共分散分析を適用し、Rubinの方法により併合した。d:欠測値は、多重代入法(control-based pattern mixture model)により補完した。補完後のデータセットに対して、投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量としたmixed-effect model with repeated measures(MMRM)を適用し、Rubinの方法により併合した。e:固定順序法により検定の多重性を調整(投与510日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率、投与90日後から540日目までのLDLコレステロールのベースラインからの期間平均変化率の順)、有意水準5%(両側)f:739例、g:724例
副作用の発現割合は、本剤群で15.2%(123/811例)であった。主な副作用は、注射部位反応 2.2%(18/811例)、注射部位紅斑 1.6%(13/811例)、注射部位疼痛 1.0%(8/811例)であった8)。
最大耐用量注1)のHMG-CoA還元酵素阻害剤が投与されている又はHMG-CoA還元酵素阻害剤に不耐である外国人家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者56例を対象に、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを初回、3ヵ月後に皮下投与した。主要評価項目である投与150日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率は下表のとおりであった。注1)忍容性が認められ、継続投与可能な最大用量
プラセボ群(19例)
本剤群(37例)
356.7±122.37
294.0±136.29
150日目の測定値a
351.7±186.32d
282.7±149.48e
150日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率(%)b、c
2.39[-19.98, 24.75]
0.70[-14.03, 15.44]
-1.68[-29.19, 25.83]
p値
p=0.9047
a:平均値±標準偏差(mg/dL)、b:最小二乗平均値[95%CI]c:欠測値は、多重代入法(multiple imputation washout model)により補完した。補完後のデータセットに対して、二重盲検期間の投与群を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量として、投与群間の不等分散を仮定した共分散分析を適用し、Rubinの方法により併合した。d:18例、e:34例
なお、LDLアフェレシスの実施有無別及びLDL受容体の遺伝子型別の部分集団における投与150日目のLDLコレステロールのベースラインからの変化率(事後解析)は下表のとおりであった。
プラセボ群c、d
本剤群c、d
群間差e
LDLアフェレシス
実施a
1.65[-45.23, 48.53](7)
19.95[-7.90, 47.80](13)
18.30[-35.36, 71.97]
非実施
6.51[-22.51, 35.53](12)
-11.56[-27.18, 4.05](24)
-18.07[-51.70, 15.56]
LDL受容体遺伝子型
null/null型b
7.97[-31.64, 47.58](3)
8.41[-12.05, 28.87](10)
0.44[-45.61, 46.49]
非null/null型
2.49[-23.81, 28.79](16)
-2.83[-21.57, 15.90](27)
-5.32[-38.44, 27.79]
a:すべての患者で主要評価項目の評価時点である投与150日目まで、LDLコレステロールの測定時期はアフェレシス実施後と規定されていた。LDLアフェレシス実施後2週間以内は、LDLコレステロール測定値がLDLアフェレシスによる影響を受けるとされており(動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版)、アフェレシス実施有の部分集団では、本剤群の76.9%(10/13例)及びプラセボ群の57.1%(4/7例)で、アフェレシス実施後2週間以内にLDLコレステロールのベースライン値が測定されていた。b:肝細胞表面にLDL受容体を発現しない家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者c:最小二乗平均値[95%CI](例数)d:欠測値は、多重代入法(multiple imputation washout model)により補完した。補完後のデータセットに対して、二重盲検期間の投与群を固定効果、ベースラインのLDLコレステロールを共変量として、投与群間の不等分散を仮定した共分散分析を適用し、Rubinの方法により併合した。e:最小二乗平均値[95%CI]
副作用の発現割合は、本剤群で5.4%(2/37例)であり、注射部位反応及び肝機能障害は認められなかった9)。
インクリシランナトリウムは、PCSK9 mRNAを標的とした二本鎖の低分子干渉リボ核酸(siRNA)であり、センス鎖に結合する3分岐型N-アセチルガラクトサミンを介して肝臓に取り込まれ、肝臓のPCSK9 mRNAの分解を促進する。これにより、肝細胞上のLDL受容体の発現は増加し、LDLコレステロールの取り込みが促進され、血中LDLコレステロール値は低下する10)。
カニクイザルへの単回又は反復皮下投与により、用量依存的かつ持続的な血漿中PCSK9及び血清中LDLコレステロール濃度低下作用が示され、最大93%及び74%の低下が認められた11)。
インクリシランナトリウム(Inclisiran Sodium)
C529H664F12N176Na43O316P43S6
17,284.72
白色~微黄色の塊
インクリシランナトリウムは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)に対するsiRNA誘導体のナトリウム塩であり、センス鎖の3’末端に3つのGalNAcを含むリガンド部が結合している。siRNA部分は、部分的に化学修飾された21個のヌクレオチド残基からなるセンス鎖及び化学修飾された23個のヌクレオチド残基からなるアンチセンス鎖から構成される2本鎖オリゴヌクレオチドである。
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
1シリンジ
1) 社内資料:国内第Ⅱ相試験(ORION-15)(2023年9月25日承認、CTD 2.7.6-4.1.4)[20230053]
2) 社内資料:海外第Ⅰ相試験(ALN-PCSSC-001)(2023年9月25日承認、CTD 2.7.6-2.1.1)[20230058]
3) 社内資料:吸収・分布・代謝・排泄(2023年9月25日承認、CTD 2.7.2-3.1)[20230054]
4) 社内資料:腎機能障害患者試験(2023年9月25日承認、CTD 2.7.2-2.4.2)[20230055]
5) Kallend D, et al.: J Clin Lipidol. 2022;16(2):208-219[20230047]
6) 社内資料:海外第Ⅲ相試験(ORION-9)(2023年9月25日承認、CTD 2.7.6-4.1.1)[20230062]
7) 社内資料:海外第Ⅲ相試験(ORION-10)(2023年9月25日承認、CTD 2.7.6-4.1.2)[20230063]
8) 社内資料:海外第Ⅲ相試験(ORION-11)(2023年9月25日承認、CTD 2.7.6-4.1.3)[20230064]
9) 社内資料:海外第Ⅲ相試験(ORION-5)(2023年9月25日承認、CTD 2.7.6-4.1.6)[20230068]
10) 社内資料:作用機序の検討(2023年9月25日承認、CTD 2.6.2-2.2)[20230056]
11) 社内資料:In vivo薬理作用(2023年9月25日承認、CTD 2.6.2-2.3)[20230057]
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