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1. 9.1.1 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、QT間隔延長等）のある患者

   *交感神経刺激作用等により症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病の患者

   血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること。高用量のβ₂刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある。

4. 9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患のある患者

   痙攣の症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 気管支喘息を合併した患者

   気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

6. 9.1.6 低酸素血症の患者

   血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されている。また、動物実験（ラット）で、胎盤通過性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量調節の必要はないが、患者の状態を観察しながら注意して投与すること。臨床試験において、年齢とともに最高血中濃度及び全身暴露量が増加することが示唆されている。

1. 11.1.1 重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）

   ,

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。
   2. (2) 吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。
   3. (3) 本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）を用いて吸入し、内服しないこと。

臨床試験において、本剤吸入直後の散発的な咳嗽（多くは15秒以内に発現し、持続時間は10秒程度）が平均11.3%～23.1%観察され、227例中1例（300μg^注1)投与例）が咳嗽のため投与中止した。これらの咳嗽と気管支痙攣の発現や慢性閉塞性肺疾患の増悪、本剤の有効性低下との関連性は認められなかったと報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロール150～600μg^注2)を単回吸入投与したとき、血清中濃度は20分で最高値に達した。Cmaxは用量比例をわずかに上回ったが、AUCは用量に比例して増加した¹⁾。

   慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロールを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ

   用量 （μg）	n	Tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）
   150	48	0.33（0.17～1.13）	157±61.6	1,140±503
   300	47	0.33（0.20～1.10）	361±136	2,540±1,070
   600	48	0.33（0.15～1.17）	740±285	5,150±2,100
   Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す

   また、日本人慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロール150～600μg^注2)を単回吸入投与したときの血清中濃度推移を65歳以上及び65歳未満に層別した薬物動態パラメータは次のとおりであった¹⁾。

   慢性閉塞性肺疾患患者にインダカテロールを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ（65歳で層別）

   用量 （μg）	65歳未満			65歳以上
   	n	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）	n	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）
   150	13	124±36.2	823±294	35	170±64.7	1,260±515
   300	13	282±81.3	1,960±748	34	392±142	2,760±1,100
   600	13	582±133	3,770±1,040	35	799±305	5,660±2,170
   平均値±標準偏差を示す

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にインダカテロール150～600μg^注2)を1日1回14日間反復吸入投与したとき、投与初日及び14日目の血清中濃度はともに約15分で最高値に達した。Cmax及びAUCは用量に比例して増加した。また、投与開始14日目までに定常状態に到達し、定常状態時の血清中暴露量は単回投与時に比べ2.9～3.5倍であった²⁾（外国人のデータ）。

   健康成人にインダカテロールを1日1回14日間反復吸入投与したときの薬物動態パラメータ

   Day	用量 （μg）	n	Tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）	半減期 （h）
   1日目	150	72	0.25（0.25～0.48）	253±121	1,200±554	─
   	300	73	0.25（0.22～1.08）	537±224	2,640±862	─
   	600	37	0.25（0.25～0.75）	1,040±286	5,280±1,160	─
   14日目	150	70	0.25（0.22～3.08）	439±196	3,880±1,550	49.1±17.3
   	300	68	0.25（0.17～1.08）	859±264	8,140±2,390	44.7±12.4
   	600	37	0.25（0.25～0.42）	1,660±541	15,100±3,430	39.8±12.1
   Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す

   

健康成人にインダカテロールを吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは43%であった。また、健康成人にインダカテロールを経口投与したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46%であり、消化管からも吸収されることが考えられた^3),4)（外国人のデータ）。

インダカテロールの血清中蛋白結合率は94%～95%であった⁵⁾。健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった³⁾（外国人のデータ）。

健康成人男子に¹⁴Cインダカテロール800μg^注2)を単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された⁶⁾（外国人のデータ）。インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された^7),8)。

日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6%～1.9%であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に¹⁴C標識したインダカテロール800μg^注2)を単回経口投与したとき、投与量の85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7%であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54%）及び水酸化代謝物（投与量の24%）が主であった^3),6),9)（日本人及び外国人のデータ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない¹⁰⁾（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 UGT1A1変異型を有する被験者

   活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった¹¹⁾（外国人のデータ）。

1. 16.7.1 エリスロマイシン

   健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg^注2)（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した¹²⁾（外国人のデータ）。

2. 16.7.2 ベラパミル

   健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg^注2)（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した¹³⁾（外国人のデータ）。

3. 16.7.3 リトナビル

   健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg^注2)（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した¹⁴⁾（外国人のデータ）。

4. 16.7.4 ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

   健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg^注2)（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した¹⁵⁾（外国人のデータ）。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験

   投与12週後のプラセボに対する優越性の検証を目的として、慢性閉塞性肺疾患患者347例（日本人152例）を対象に無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施し、そのうち230例（日本人102例）に本剤150μg又は300μg^注3)が投与された。本剤は初回投与5分後から肺機能（FEV₁）を改善し、投与12週後のトラフFEV₁は全体集団及び日本人部分集団ともに、次表のとおりプラセボ群と比べて有意に改善した。また、生活の質（QOL）［St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）］、呼吸困難［Baseline dyspnea index/Transition dyspnea index（BDI/TDI）］がプラセボ群と比べて有意に改善した¹⁶⁾。

   投与12週後のトラフFEV₁

   解析対象集団	治療群	症例数	トラフFEV1（L） LS mean±SE	プラセボ群との差（L） LS mean±SE（p値）
   全体集団	インダカテロール300μg注3)	110	1.37±0.023	0.20±0.020 （p<0.001）
   	インダカテロール150μg	109	1.34±0.024	0.17±0.020 （p<0.001）
   	プラセボ	104	1.17±0.025
   日本人部分集団	インダカテロール300μg注3)	48	1.40±0.020	0.23±0.028 （p<0.001）
   	インダカテロール150μg	49	1.38±0.020	0.20±0.027 （p<0.001）
   	プラセボ	43	1.17±0.021
   混合効果モデル

   副作用発現頻度は、本剤150μg投与群で9.6%（11/114例、日本人50例を含む）及び本剤300μg^注3)投与群で13.8%（16/116例、日本人52例を含む）であった。主な副作用は、150μg群では咳嗽1.8%（2例）、頭痛1.8%（2例）等、300μg^注3)群では咳嗽6.9%（8例）、蕁麻疹1.7%（2例）等であった¹⁶⁾。

2. 17.1.2 国内第III相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者186例を対象とした無作為化非盲検並行群間比較52週長期投与試験で、本剤300μg^注3)を125例に投与したところ、本剤300μg群のトラフFEV₁は上昇し、52週間の投与期間中、トラフFEV₁に効果減弱はみられなかった。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で21.6%（27/125例）であった。主な副作用は、咳嗽8.8%（11例）、筋痙縮2.4%（3例）等であった¹⁷⁾。

インダカテロールは、長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β₁及びβ₃受容体と比較してβ₂受容体に対して高い親和性を示す¹⁸⁾。

インダカテロールは、覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して抑制作用を示した^19),20)。

インダカテロールの覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対する抑制作用を等効果用量で比較したところ、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールより明らかに長く、持続的であった^19),20)。