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1. 9.1.1 心不全、心房細動、期外収縮の患者又はこれらの既往歴のある患者

   心不全、心房細動、期外収縮が発現又は悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 前立腺肥大（排尿障害がある場合を除く）のある患者

   排尿障害が発現するおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）又は透析を必要とする末期腎不全の患者

   治療上の有益性と危険性を勘案して慎重に投与し、副作用の発現に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マウス、ウサギ、イヌ）で、胎盤通過性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

臨床試験において75歳以上の高齢者では、尿路感染、頭痛の発現率がプラセボ群1.5%、0%に比べて本剤投与群で高く、3.0%、2.3%であった。一方、65歳以上75歳未満の高齢者では、それぞれプラセボ群2.1%、3.6%に対し、本剤投与群では2.3%、3.6%と同様であった。

1. 11.1.1 心房細動（0.53%）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 医療従事者は、患者に本剤専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。
   2. (2) 吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。
   3. (3) 本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）を用いて吸入し、内服しないこと。

本剤と他の抗コリン作動性気管支拡張剤との併用に関する臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨されない。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人にグリコピロニウム50～200μg^注3) を単回吸入投与したとき、血漿中濃度は5分で最高値に達した¹⁾。

   日本人健康成人にグリコピロニウムを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ

   用量 （μg）	n	Tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）	尿中排泄量 （％dose）	腎クリアランス （L/h）
   50	18注2)	0.08 （0.08～0.08）	181±95.6	257±154	15.5±5.23	－
   100	18	0.08 （0.02～0.15）	328±142	578±219	13.0±4.28	23.5±4.89
   200	18	0.08 （0.08～0.17）	801±359	1,270±357	13.2±3.26	21.4±4.47
   Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す 注2) ：Tmax、Cmax、AUCはn＝17

   

2. 16.1.2 反復投与

   外国人慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウム25～200μg^注3) を反復吸入投与したとき、投与開始6日後に血漿中暴露量が定常状態に到達した。定常状態時における血漿中暴露量は50～200μgの用量範囲でほぼ用量に比例して増加した。定常状態時の血漿中暴露量は単回投与時の1.4～1.7倍であった²⁾ （外国人のデータ）。

吸入投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約40%であり、血漿中暴露量に対する肺吸収及び消化管吸収の寄与はそれぞれ約90%及び約10%であった。経口投与時^注3) の絶対的バイオアベイラビリティは約5%であった³⁾（外国人のデータ）。

In vitro試験において、グリコピロニウムのヒト血漿中蛋白結合率は1～10ng/mLの濃度範囲で38%～41%であった⁴⁾。静脈内投与時^注3)の定常状態時及び消失相での分布容積はそれぞれ83L及び376Lであった³⁾（外国人のデータ）。

In vitro試験において、グリコピロニウムの主な代謝物は、水酸化による一水酸化体、二水酸化体、並びに加水分解で生じたカルボン酸誘導体であった。酸化的代謝には複数のCYP分子種の関与が考えられた^5),6),7),8)。
吸入投与時のカルボン酸誘導体の血漿中暴露量は未変化体と同程度であった³⁾。外国人慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、抱合代謝物は尿中に投与量の約3%排泄された²⁾（外国人のデータ）。

日本人健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの未変化体の尿中排泄量は、投与量の13.0%～15.5%であった。また、腎クリアランスは21.4～23.5L/hであり、尿細管分泌の関与が考えられた¹⁾。
腎クリアランス及び腎外クリアランスは、それぞれ全身クリアランスの60%～70%及び30%～40%であった^3),9) 。吸入投与時の消失半減期は33～57時間であった^3),10) （外国人のデータ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   腎機能障害患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、軽度又は中等度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²以上）及び重度（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）又は透析を必要とする末期腎不全患者のAUCは、それぞれ健康成人の1.0～1.4倍及び2.1～2.2倍であった⁹⁾（外国人のデータ）。

グリコピロニウムはヒト肝ミクロソームCYP分子種（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1）活性を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった。CYP2D6及びCYP3A4/5（ミダゾラム水酸化）に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ100μM及び230μMであった^11),12)。トランスポーターを強制発現させたMDCKII細胞を用いた検討で、グリコピロニウムはMRP2、MDR1及びBCRP（MXR）を300μMの濃度範囲まで、OATP1B1、OATP1B3、OAT1並びにOAT3を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった^13),14),15) 。OCT1及びOCT2に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ47μM及び17μMであった¹⁶⁾。ヒト初代培養肝細胞を用いた検討では、グリコピロニウムはCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、3A4のmRNA及び酵素活性を、また、CYP1A1、3A5、UGT1A1、MDR1及びMRP2のmRNAを50nMの濃度範囲まで誘導しなかった¹⁷⁾。
健康成人にシメチジン800mg（経口投与）とグリコピロニウム100μg^注3) （吸入投与）を併用したとき、グリコピロニウムのAUCは22%増加し、腎クリアランスは23%低下した¹⁰⁾ （外国人のデータ）。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者822例（日本人96例）を対象とした第III相無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験で、552例（日本人64例）に本剤50μgを1日1回吸入投与した。投与12週後のトラフFEV₁（投与23時間15分後及び23時間45分後のFEV₁の平均値）は次表のとおりであり、プラセボとの対比較において、統計学的に有意な差が示され、日本人部分集団でも同様であった。また、本剤投与により、プラセボに対し、生活の質（QOL）［St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）］、呼吸困難［Baseline dyspnea index/Transition dyspnea index（BDI/TDI）］が有意に改善し、レスキュー薬の平均1日使用回数が有意に減少し、最初のCOPD増悪発現までの期間が有意に延長した¹⁸⁾。

   投与12週後のトラフFEV₁（L）（FAS、LOCF）

   		ベースライン	投与12週後	最小二乗平均注4)	群間差［95％信頼区間］注4)
   全体集団	本剤群	1.313± 0.4570 （534）	1.428± 0.4752 （514）	1.408 （512）	0.108 ［0.0785～0.1368］ p<0.001
   	プラセボ群	1.261± 0.4567 （259）	1.270± 0.4779 （243）	1.301 （243）
   日本人集団	本剤群	1.253± 0.3965 （64）	1.365± 0.4751 （64）	1.404 （64）	0.108 ［0.0158～0.2011］
   	プラセボ群	1.325± 0.4565 （32）	1.384± 0.5509 （30）	1.296 （30）
   平均値±標準偏差（例数） 注4) 投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースライン値、ベースラインICSの使用の有無、短時間作用性β2刺激薬投与前のFEV1及び短時間作用性β2刺激薬投与45分後のFEV1を固定効果、治験実施医療機関（地域にネスト）を変量効果とした混合効果モデル

   副作用発現頻度は、本剤投与群で6.2%（34/550例、日本人64例を含む）であった。主な副作用は、口内乾燥0.7%（4例）等であった¹⁸⁾。

2. 17.1.2 国内第III相試験（長期投与試験）

   慢性閉塞性肺疾患患者163例を対象とした無作為化非盲検並行群間比較の1年間の長期投与試験で、123例に本剤50μgを1日1回吸入投与した。本剤50μg群で肺機能検査値（投与前FEV₁）は上昇し、52週時までその効果は維持された。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で11.4%（14/123例）であった。主な副作用は、口内乾燥、排尿困難　各1.6%（2例）等であった¹⁹⁾。

グリコピロニウムは、長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、すべてのムスカリン受容体M₁～M₅受容体に対して高い親和性を示す。チオトロピウムと比較した場合、M₂受容体に比べてM₃受容体に対してやや高い選択性を有する²⁰⁾。

グリコピロニウムは、ムスカリン受容体刺激によって誘発されたモルモット及びヒトの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した²¹⁾。

グリコピロニウムは、ラット及びアカゲザルにおけるメサコリン誘発気道収縮を顕著に抑制し、その作用持続時間は、チオトロピウムとほぼ同程度であった^22),23)。

慢性閉塞性肺疾患患者に本剤50μgを吸入投与した時、初回投与後5分で、FEV₁はプラセボに対し有意に上昇した¹⁸⁾（日本人及び外国人のデータ）。