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1. 9.1.1 甲状腺機能亢進症の患者

   甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、QT間隔延長等）のある患者

   交感神経刺激作用等により症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 心不全、心房細動、期外収縮の患者又はこれらの既往歴のある患者

   心不全、心房細動、期外収縮が発現又は悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 糖尿病の患者

   血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること。高用量のβ₂刺激剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患のある患者

   痙攣の症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 前立腺肥大（排尿障害がある場合を除く）のある患者

   排尿障害が発現するおそれがある。

7. 9.1.7 気管支喘息を合併した患者

   気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。

8. 9.1.8 低酸素血症の患者

   血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満の患者）又は透析を必要とする末期腎不全の患者

   治療上の有益性と危険性を勘案して慎重に投与し、副作用の発現に注意すること。グリコピロニウムの血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。インダカテロールの動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されている。また、グリコピロニウム及びインダカテロールの動物実験で胎盤通過性が報告されている（グリコピロニウム：マウス、ウサギ、イヌ、インダカテロール：ラット）。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。グリコピロニウム及びインダカテロールの動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤の臨床試験において、尿路感染の発現率はプラセボ群に比べて本剤投与群で高く、高齢になるとともに発現率が高くなる傾向が認められた。それぞれの発現率は、65歳未満ではプラセボ群0%、本剤群1.1%、65歳以上75歳未満ではプラセボ群0.7%、本剤群2.1%、75歳以上ではプラセボ群2.8%、本剤群3.5%であった。

1. 11.1.1 重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）

   ,

2. 11.1.2 心房細動（頻度不明）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。
   2. (2) 吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。
   3. (3) 本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）を用いて吸入し、内服しないこと。

本剤と短時間作用性抗コリン剤（イプラトロピウム、オキシトロピウム等）との併用に関する臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨されない。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したとき、グリコピロニウム及びインダカテロールの血漿中濃度はそれぞれ5分及び15分で最高値に達した¹⁾ 。

   日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの薬物動態パラメータ

   	N	Tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）
   グリコピロニウム	8	0.083 （0.083～0.083）	186±83.4	200±65.6
   インダカテロール	8	0.25 （0.25～0.25）	309±75.4	703±177
   Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人に本剤50/110μgを1日1回14日間反復吸入投与したとき、グリコピロニウムの暴露量は、グリコピロニウム50μg単剤投与時又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用投与時と類似した。健康成人に本剤50/110μgを1日1回14日間反復吸入投与したとき、インダカテロールの暴露量は、インダカテロール150μg単剤投与時又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用投与時と比較してわずかに低下した²⁾ （外国人のデータ）。

   

   

健康成人に本剤を吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティは約40%及び47%～66%と推定された³⁾ （外国人のデータ）。
健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの血漿中暴露量に対する肺吸収及び消化管吸収の寄与はそれぞれ約90%及び約10%であった⁴⁾ （外国人のデータ）。
健康成人にインダカテロールを経口投与したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46%であり、インダカテロールは消化管からも吸収されることが考えられた⁵⁾ （外国人のデータ）。

グリコピロニウムのヒト血漿中蛋白結合率は1～10ng/mLの濃度範囲で38%～41%であった⁶⁾ 。健康成人にグリコピロニウムを静脈内投与したときの定常状態時及び消失相での分布容積はそれぞれ83L及び376Lであった⁴⁾ （外国人のデータ）。
インダカテロールのヒト血清中蛋白結合率は94%～95%であった⁷⁾ 。健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった⁸⁾ （外国人のデータ）。

In vitro試験において、グリコピロニウムの主な代謝物は、水酸化による一水酸化体、二水酸化体、並びに加水分解で生じたカルボン酸誘導体であった。酸化的代謝には複数のCYP分子種の関与が考えられた^{9),10),11),12)} 。
グリコピロニウム吸入投与時のカルボン酸誘導体の血漿中暴露量は未変化体と同程度であった⁴⁾ 。慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、抱合代謝物は尿中に投与量の約3%排泄された¹³⁾ （外国人のデータ）。
健康成人男子に¹⁴Cインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された¹⁴⁾ 。インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された^15),16) （外国人のデータ）。

日本人健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの未変化体の尿中排泄量は、投与量の13.0%～15.5%であった。
グリコピロニウムの腎クリアランスは21.4～23.5L/hであり、尿細管分泌の関与が考えられた¹⁷⁾ 。グリコピロニウムの腎クリアランス及び腎外クリアランスは、それぞれ全身クリアランスの60%～70%及び30%～40%であった^4),18) 。グリコピロニウムを吸入投与したときの消失半減期は33～57時間であった^4),19) （外国人のデータ）。
日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6%～1.9%であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に¹⁴C標識したインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、投与量の85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7%であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54%）及び水酸化代謝物（投与量の24%）が主であった^8),14),20) （日本人及び外国人のデータ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者におけるインダカテロールの薬物動態

   軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない²¹⁾ （外国人のデータ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者におけるグリコピロニウムの薬物動態

   腎機能障害患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、軽度又は中等度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²以上）及び重度（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）又は透析を必要とする末期腎不全患者のAUCは、それぞれ健康成人の1.0～1.4倍及び2.1～2.2倍であった¹⁸⁾ （外国人のデータ）。

3. 16.6.3 UGT1A1変異型を有する被験者におけるインダカテロールの薬物動態

   活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった²²⁾ （外国人のデータ）。

1. 16.7.1 グリコピロニウムとシメチジン

   健康成人にシメチジン800mg（経口投与）とグリコピロニウム100μg（吸入投与）を併用したとき、グリコピロニウムのAUCは22%増加し、腎クリアランスは23%低下した¹⁹⁾ （外国人のデータ）。

2. 16.7.2 グリコピロニウムのin vitro試験

   グリコピロニウムはヒト肝ミクロソームCYP分子種（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1）活性を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった。CYP2D6及びCYP3A4/5（ミダゾラム水酸化）に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ100μM及び230μMであった^23),24) 。トランスポーターを強制発現させたMDCK II細胞を用いた検討で、グリコピロニウムはMRP2、MDR1及びBCRP（MXR）を300μMの濃度範囲まで、OATP1B1、OATP1B3、OAT1並びにOAT3を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった^25),26),27) 。OCT1及びOCT2に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ47μM及び17μMであった²⁸⁾ 。ヒト初代培養肝細胞を用いた検討では、グリコピロニウムはCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、3A4のmRNA及び酵素活性を、また、CYP1A1、3A5、UGT1A1、MDR1及びMRP2のmRNAを50nMの濃度範囲まで誘導しなかった²⁹⁾ 。

3. 16.7.3 インダカテロールとエリスロマイシン

   健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した³⁰⁾ （外国人のデータ）。

4. 16.7.4 インダカテロールとベラパミル

   健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した³¹⁾ （外国人のデータ）。

5. 16.7.5 インダカテロールとリトナビル

   健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した³²⁾ （外国人のデータ）。

6. 16.7.6 インダカテロールとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

   健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した³³⁾ （外国人のデータ）。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者2,144例（日本人182例）を対象としたプラセボ及び実薬を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験（CQVA149A2303試験/SHINE）で、474例（日本人42例）に本剤50/110μgを1日1回吸入投与した。投与26週後のトラフFEV₁（投与23時間15分後及び23時間45分後のFEV₁の平均値）は次表のとおりであり、単剤（グリコピロニウム及びインダカテロール）及びプラセボとの対比較において、統計学的に有意な差が示され、日本人部分集団でも同様であった^34),35) 。

   投与26週後のトラフFEV₁（L）（FAS、LOCF）

   解析対象 集団	治療群	ベースライン	投与26週後	最小二乗平均注2) （例数）	本剤との群間差 ［95%信頼区間］ （p値）
   全体集団	本剤	1.29±0.48 （444）	1.45±0.50 （444）	1.45 （442）
   	プラセボ	1.29±0.49 （193）	1.23±0.48 （193）	1.25 （191）	0.20 ［0.17～0.24］ （p<0.001注3) ）
   	グリコピロニウム	1.28±0.46 （429）	1.35±0.47 （429）	1.36 （424）	0.09 ［0.06～0.11］ （p<0.001注3) ）
   	インダカテロール	1.29±0.46 （435）	1.38±0.50 （435）	1.38 （435）	0.07 ［0.05～0.10］ （p<0.001注3) ）
   	チオトロピウム （非盲検）	1.27±0.50 （448）	1.36±0.52 （448）	1.37 （446）	0.08 ［0.05～0.10］
   日本人集団	本剤	1.36±0.41 （40）	1.54±0.44 （40）	1.48 （40）
   	プラセボ	1.28±0.32 （15）	1.18±0.30 （15）	1.20 （15）	0.28 ［0.19～0.38］
   	グリコピロニウム	1.34±0.49 （36）	1.41±0.42 （36）	1.38 （36）	0.10 ［0.03～0.18］
   	インダカテロール	1.28±0.45 （39）	1.38±0.50 （39）	1.39 （39）	0.09 ［0.02～0.16］
   	チオトロピウム （非盲検）	1.21±0.46 （37）	1.30±0.52 （37）	1.39 （37）	0.09 ［0.02～0.16］
   平均値±標準偏差（例数）

   注2) 全体集団：投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースライン値、ベースラインICSの使用の有無、短時間作用性気管支拡張薬投与前のFEV₁、短時間作用性気管支拡張薬投与60分後のFEV₁及び地域を固定効果、治験実施医療機関（地域にネスト）を変量効果とした混合効果モデル。
   日本人集団：投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースライン値、ベースラインICSの使用の有無、短時間作用性気管支拡張薬投与前のFEV₁及び短時間作用性気管支拡張薬投与60分後のFEV₁を固定効果、治験実施医療機関を変量効果とした混合効果モデル。
   注3) 検定の多重性を調整済みのp値

   副作用発現頻度は、本剤投与群で5.7%（27/474例）であった。主な副作用は、咳嗽2.5%（12例）等であった³⁴⁾ 。

2. 17.1.2 国内第III相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者160例を対象とした無作為化非盲検並行群間比較の1年間の長期投与試験（CQVA149A1301試験/ARISE）で、119例に本剤50/110μgを1日1回吸入投与した。本剤50/110μg群でトラフFEV₁（投与15分前及び45分前のFEV₁の平均値）は上昇し、52週時までその効果は維持された³⁶⁾ 。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で20.2%（24/119例）であった。主な副作用は、口内乾燥2.5%（3例）等であった³⁶⁾ 。

3. 17.1.3 外国第III相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者2,224例を対象とした実薬を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験（CQVA149A2304試験/SPARK、64週間）で、736例に本剤50/110μgを1日1回吸入投与した。中等度又は重度のCOPD増悪^注4) 回数（回/人年）は次表のとおりであり、グリコピロニウムとの対比較において、統計学的に有意な差が示された^37),38) 。

   注4) 全身性ステロイド剤又は抗菌薬の投与を必要とした増悪を中等度、入院を必要とした増悪を重度と定義した。

   中等度又は重度のCOPD増悪回数（mFAS）

   治療群	増悪回数（回/人年）注5)	増悪回数（回/人年） の本剤との比注6) ［95%信頼区間］
   本剤（729例）	0.94
   グリコピロニウム（739例）	1.07	0.88［0.77～0.99］
   チオトロピウム（非盲検） （737例）	1.06	0.90［0.79～1.02］

   注5) COPD増悪回数（回/人年）：中等度又は重度のCOPD増悪の1人年あたりの回数＝中等度又は重度のCOPD増悪の回数合計／投与年数合計
   注6) 増悪回数（回/人年）の比が1未満の場合、本剤群の改善を示す。
   投与群、ベースラインの喫煙状況（喫煙中又は過去に喫煙）、ベースラインICSの使用の有無、国、ベースラインの総臨床症状スコア、ベースラインのCOPD増悪歴（試験組入れ前1年間のCOPD増悪回数）、可逆性検査（投与14日前）における2種類の短時間作用性気管支拡張薬吸入前のFEV₁及び吸入後60分のFEV₁を説明変数、投与年数の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデル。

   副作用発現頻度は、本剤投与群で7.8%（57/729例）であった。主な副作用は、咳嗽1.9%（14例）等であった³⁷⁾ 。

• 〈グリコピロニウム〉

  長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、すべてのムスカリン受容体M₁～M₅受容体に対して高い親和性を示す。チオトロピウムと比較した場合、M₂受容体に比べてM₃受容体に対してやや高い選択性を有する³⁹⁾ 。

• 〈インダカテロール〉

  長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β₁及びβ₃受容体と比較してβ₂受容体に対して高い親和性を示す⁴⁰⁾ 。

• 〈グリコピロニウム/インダカテロール〉

  モルモット摘出気管を用いたカルバコール誘発収縮に対して濃度依存的な抑制作用を示した。グリコピロニウムとインダカテロールの併用により、相加作用が示された⁴¹⁾ 。

• 〈グリコピロニウム〉

  ムスカリン受容体刺激によって誘発されたモルモット及びヒトの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した⁴²⁾ 。

• 〈インダカテロール〉

  覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して抑制作用を示した^43),44) 。

• 〈グリコピロニウム/インダカテロール〉

  慢性閉塞性肺疾患患者に本剤50/110μgを吸入投与したとき、初回投与後5分で、FEV₁はプラセボに対し有意に上昇し、また、グリコピロニウム及びチオトロピウム（非盲検）に対しても有意に上昇した³⁴⁾ 。

• 〈グリコピロニウム〉

  慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウム50μgを吸入投与した時、初回投与後5分で、FEV₁はプラセボに対し有意に上昇した^45),46) 。

• 〈グリコピロニウム〉

  ラット及びアカゲザルにおけるメサコリン誘発気道収縮を顕著に抑制し、その作用持続時間は、チオトロピウムとほぼ同程度であった^47),48) 。

• 〈インダカテロール〉

  覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対する抑制作用を等効果用量で比較したところ、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールより明らかに長く、持続的であった^43),44) 。