医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 結核性疾患又は感染症（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 甲状腺機能亢進症の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 心血管障害（冠動脈疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧、心不全、QT間隔延長等）の患者又はこれらの既往歴のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 糖尿病の患者

   血糖値をモニタリングするなど慎重に投与すること。高用量のβ₂刺激剤又はステロイド剤を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある。

5. 9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患のある患者

   痙攣の症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 低酸素血症の患者

   血清カリウム値に注意すること。低酸素血症により血清カリウム値の低下の心リズムに及ぼす影響が増強されることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。モメタゾンフランカルボン酸エステルの経皮又は経口投与による動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性作用が報告されている。インダカテロールの動物実験（ウサギ）で骨格変異の発生率増加を伴う生殖発生毒性が報告されている。また、インダカテロールの動物実験（ラット）で胎盤通過性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。インダカテロール及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。,

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   血管浮腫、呼吸困難、舌・口唇・顔面の腫脹、蕁麻疹、皮疹などがあらわれることがある。

2. 11.1.2 重篤な血清カリウム値の低下（頻度不明）

   ,

3. 11.1.3 心房細動（頻度不明）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 医療従事者は、患者に専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）及び使用説明文書を渡し、正しい使用方法を十分に指導すること。また、呼吸状態の改善が認められない場合には、本剤を吸入せずに内服していないか確認すること。
   2. (2) 吸入の直前にブリスター（アルミシート）からカプセルを取り出すように指導すること。
   3. (3) 本剤のカプセル内容物は少量であり、カプセル全体に充填されていない。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は吸入用カプセルであり、必ず専用の吸入用器具（ブリーズヘラー^®）を用いて吸入し、内服しないこと。

3. 14.1.3 吸入後

   局所的な副作用（カンジダ症又は発声障害等）を予防するため、本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること。ただし、うがいが困難な場合には、口腔内をすすぐよう指導すること。また、口に含んだ水を飲み込まないよう指導すること。

日本人健康成人に本剤低用量（150/80μg）又は本剤高用量（150/320μg）を反復吸入投与したとき、投与初日及び投与14日目の血漿中濃度はインダカテロールは15分、モメタゾンフランカルボン酸エステルは1～2時間（中央値）でCmaxに達した。AUC_0-24hから算出した累積率（Racc、平均値）は、インダカテロールで1.53～1.61、モメタゾンフランカルボン酸エステルで1.61～1.65であった。

日本人及び白人健康成人に本剤150/80又は150/320μgを1日1回14日間反復吸入投与したときのインダカテロール及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの14日目の血漿中濃度推移

MF：モメタゾンフランカルボン酸エステル
インダカテロールの血漿中濃度は平均値、モメタゾンフランカルボン酸エステルの血漿中濃度は平均値+標準偏差（日本人）又は平均値-標準偏差（白人）で示した。

本剤を吸入投与したときの定常状態におけるインダカテロール及びモメタゾンフランカルボン酸エステルの血漿中トラフ濃度は、単剤投与時のインダカテロールマレイン酸塩、及びモメタゾンフランカルボン酸エステル（ツイストヘラーによる低用量200μg、中用量400μg及び高用量800μg）と同程度であった。

健康成人に本剤を吸入投与したときのインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティは約43%と推定された¹⁾ （外国人のデータ）。
健康成人にインダカテロールを経口投与^注1) したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46%であり、インダカテロールは消化管からも吸収されることが考えられた²⁾ （外国人のデータ）。

インダカテロールのヒト血清中蛋白結合率は94%～95%、ヒト血漿中蛋白結合率は95%～96%であった³⁾ 。
健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった¹⁾ （外国人のデータ）。
モメタゾンフランカルボン酸エステルのヒト血漿蛋白結合率は99.0%～99.5%であった。

健康成人男子に¹⁴Cインダカテロール800μg^注1) を単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された⁴⁾ 。
インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された^5),6) （外国人のデータ）。
モメタゾンフランカルボン酸エステルはヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では広範な代謝が認められ、生成する複数の代謝物の1つとして6β水酸化体が確認された。6β水酸化体の生成に関与するP450分子種はCYP3A4であることが確認されている。

日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6%～1.9%であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に¹⁴C標識したインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、投与量の85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7%であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54%）及び水酸化代謝物（投与量の24%）が主であった^1),4),7) （日本人及び外国人のデータ）。
健康成人男性に³H-モメタゾンフランカルボン酸エステル約971μg^注1) を単回吸入投与したとき、放射能は主に糞中に排泄され（73.5%）、尿中放射能排泄率は7.57%であった（外国人のデータ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者におけるインダカテロールの薬物動態

   軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない⁸⁾ （外国人のデータ）。

2. 16.6.2 UGT1A1変異型を有する被験者におけるインダカテロールの薬物動態

   活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった⁹⁾ （外国人のデータ）。

1. 16.7.1 インダカテロールとエリスロマイシン

   健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した¹⁰⁾ （外国人のデータ）。

2. 16.7.2 インダカテロールとベラパミル

   健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した¹¹⁾ （外国人のデータ）。

3. 16.7.3 インダカテロールとリトナビル

   健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した¹²⁾ （外国人のデータ）。

4. 16.7.4 インダカテロールとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

   健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した¹³⁾ （外国人のデータ）。

5. 16.7.5 モメタゾンフランカルボン酸エステルとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

   健康成人男子にケトコナゾール200mgを1日2回（経口投与）とモメタゾンフランカルボン酸エステル400μgを1日2回（ツイストヘラーによる吸入投与）を併用したとき、血漿中モメタゾンフランカルボン酸エステル濃度の明らかな上昇を示す例が認められた（外国人のデータ）。

   注1) 承認されたインダカテロールの用法及び用量は、1日1回150μgの吸入投与である。承認されたモメタゾンフランカルボン酸エステルの最大用量は1日800μgである。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（2301試験、本剤中用量・高用量を評価した試験）

   中用量～高用量ICS又は低用量ICS/LABAでコントロールが不十分な気管支喘息患者（12歳以上75歳以下）2216例（16歳以上75歳以下の日本人患者118例を含む）を対象とした52週間の実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較試験で、本剤中用量（1日1回150/160μg）、高用量（1日1回150/320μg）、モメタゾンフランカルボン酸エステル（MF）中用量（1日1回400μg）、MF高用量（1日2回400μg）又はサルメテロール/フルチカゾン　ディスカス（1日2回50/500μg）を吸入投与した。投与26週後のトラフFEV₁は下表のとおりであり、本剤中用量とMF中用量、本剤高用量とMF高用量の各対比較において、統計学的に有意な差が認められた。
   本剤による副作用は、52週間の治療期間中に本剤高用量群で8.4%（443例中37例）、本剤中用量群で6.4%（437例中28例）に認められた。主な副作用は、本剤高用量群では発声障害1.1%（443例中5例）及び本剤中用量群では発声障害0.9%（437例中4例）であった¹⁴⁾ 。

   投与26週後におけるトラフFEV₁（L）のベースラインからの変化量（FAS、OC）

   投与群		ベースライン	投与26週後	ベースラインからの変化量	本剤群とMF群との差 ［95%信頼区間］# 調整後p値#, ※
   中用量群	本剤	2.121±0.564 （437）	2.417±0.725 （389）	0.293±0.394 （389）	0.211 ［0.167,0.255］ <0.001
   	MF	2.084±0.612 （443）	2.187±0.718 （376）	0.077±0.369 （376）
   高用量群	本剤	2.115±0.625 （443）	2.419±0.759 （396）	0.292±0.350 （396）	0.130 ［0.086,0.173］ <0.001
   	MF	2.132±0.592 （440）	2.275±0.726 （373）	0.145±0.362 （373）
   S/F群		2.047±0.600 （444）	2.266±0.706 （391）	0.241±0.350 （391）
   平均値±標準偏差（例数） MF中用量：モメタゾンフランカルボン酸エステル400μgを1日1回、MF高用量：モメタゾンフランカルボン酸エステル400μgを1日2回、S/F：サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤（50/500μg）を1日2回 #：投与群、年齢（17歳以下又は18歳以上）、地域、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースラインと評価時点の交互作用、気管支拡張薬吸入前のFEV1及び気管支拡張薬吸入後のFEV1を固定効果、地域でネスト化した実施医療機関を変量効果としたMMRM、被験者内相関に無構造の分散共分散行列を仮定 ※：有意水準は両側5%、trimmed Simes testに基づき多重性を調整

2. 17.1.2 国際共同第III相試験（2303試験、本剤低用量を評価した試験）

   低用量ICSでコントロールが不十分な気管支喘息患者（12歳以上75歳以下）802例（16歳以上75歳以下の日本人患者52例を含む）を対象とした12週間の実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較試験で、本剤低用量（150/80μg）又はモメタゾンフランカルボン酸エステル（MF）低用量（200μg）を1日1回吸入投与した。投与12週後のトラフFEV₁は下表のとおりであり、本剤低用量とMF低用量との対比較において、統計学的に有意な差が認められた。
   本剤による副作用は、本剤低用量群で3.8%（396例中15例）に認められた。主な副作用は、発声障害0.8%（396例中3例）及び咳嗽0.8%（396例中3例）であった¹⁵⁾ 。

   投与12週後におけるトラフFEV₁（L）（FAS、OC）

   投与群	ベースライン	投与12週後	本剤群とMF群との差 ［95%信頼区間］# p値#, ※
   本剤低用量群	2.329±0.666 （395）	2.584±0.765 （377）	0.182 ［0.148,0.217］ <0.001
   MF低用量群	2.322±0.640 （399）	2.376±0.711 （376）
   平均値±標準偏差（例数） MF低用量：モメタゾンフランカルボン酸エステル200μgを1日1回 #：投与群、年齢（17歳以下又は18歳以上）、地域、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースラインと評価時点の交互作用、気管支拡張薬吸入前のFEV1及び気管支拡張薬吸入後のFEV1を固定効果、地域でネスト化した実施医療機関を変量効果としたMMRM、被験者内相関に無構造の分散共分散行列を仮定 ※：有意水準は両側5%

• 〈インダカテロール〉

  長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β₁及びβ₃受容体と比較してβ₂受容体に対して高い親和性を示す¹⁶⁾ 。

• 〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉

  合成ステロイドであり、グルココルチコイド受容体に親和性を示す¹⁷⁾ 。

• 〈インダカテロール〉

  覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して持続的な抑制作用を示した^18),19) 。

• 〈モメタゾンフランカルボン酸エステル〉

  ヒトのヘルパーT細胞からのインターロイキン-4（IL-4）及びIL-5産生を抑制した²⁰⁾ （in vitro）。能動感作マウスにおいて、抗原惹起による気管支肺胞洗浄液又は肺組織中における好酸球等の炎症細胞数増加、肺組織におけるIL-4及びIL-5のmRNA発現に対して、吸入投与により抑制作用を示した²¹⁾ 。