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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。

3. 9.1.3 高脂血症を合併している患者

   治療上の有益性が、危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。症状が悪化するおそれがある。

シクロスポリンの腎毒性を増強するおそれがある。

血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）で胚・胎児毒性を含む生殖発生毒性が認められたとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている。

小児等の心移植、腎移植及び肝移植患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。また、乳児、幼児及び小児の肝移植患者を対象とした海外臨床試験において、成人での臨床試験と比較して移植後リンパ増殖性障害や重篤な感染症、胃腸障害の発現頻度が高いことが報告されている⁴⁾。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。
2. 9.8.2 腎移植患者を対象とした臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、本剤の薬物動態に65～70歳の患者（18例）と母集団（673例）との明らかな差は認められていない。

1. 11.1.1 腎障害（10.6％）

   腎尿細管壊死等の腎障害があらわれることがある。
   蛋白尿が認められることがあり、本剤の血中濃度の上昇がリスクとして考えられている。

2. 11.1.2 感染症（23.1％）

   細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹、腎盂腎炎等）を併発することがある。また、免疫抑制剤を投与されたB型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。強力な免疫抑制下では急激に重症化することがある。

3. 11.1.3 移植腎血栓症（0.4％：腎移植患者での頻度）

   腎移植患者において、腎の動脈及び静脈の血栓症のリスク増加により、多くは移植後30日以内に移植腎廃絶に至ったとの報告がある。本剤の投与に際しては、腎血流量の低下、尿量減少等異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 肝動脈血栓症（0.2％：肝移植患者での頻度）

   本剤の類薬（シロリムス）の肝移植患者を対象とした海外臨床試験において、肝動脈血栓症の発現頻度がシロリムスを投与しなかった対照群に比べて高く、その多くは移植後30日以内に発現し、移植肝廃絶や死亡に至った例も報告されている。

5. 11.1.5 悪性腫瘍（1.8％）

   悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）があらわれることがある。

6. 11.1.6 創傷治癒不良

   創傷治癒不良（1.3％）や創傷治癒不良による創傷感染（1.0％）、瘢痕ヘルニア（0.7％）、創離開（0.6％）等の合併症があらわれることがある。

7. 11.1.7 汎血球減少（1.0％）、白血球減少（8.6％）、貧血（6.3％）、血小板減少（5.8％）、好中球減少（0.9％）

   血小板減少が生じた結果、消化管出血等の出血に至った症例も報告されている。

8. 11.1.8 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 BKウイルス腎症（0.1％未満）
10. 11.1.10 血栓性微小血管障害（0.7％）

    溶血性尿毒症症候群（HUS：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）様症状（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神症状を主徴とする）等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎）（0.6％）

    死亡に至った例も報告されている。

12. 11.1.12 肺胞蛋白症（0.1％未満）
13. 11.1.13 心嚢液貯留（9.9％：心移植患者での頻度）

    特に心移植患者において、心嚢液貯留があらわれることがある。

14. 11.1.14 高血糖（1.0％）、糖尿病の発症（2.1％）又は増悪（頻度不明）

15. 11.1.15 肺塞栓症（0.1％未満）、深部静脈血栓症（0.2％）
16. 11.1.16 急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）

    急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ラットを用いた雄性授胎能試験では、0.5mg/kg以上の用量で精巣の形態に影響が認められたほか、5mg/kg用量（治療量の範囲内）で精子運動能、精子数及び血漿中テストステロン濃度が減少し、これに伴って雄の授胎能が低下した。これらの所見は休薬による回復傾向がみられた。

1. 16.1.1 単回経口投与

   健康成人24例に本剤0.5～4mgを単独で単回経口投与したとき、全血中濃度は投与後約1時間で最高濃度に達した。消失半減期は、低用量（0.5mg及び1mg）では消失相の濃度データ（定量限界以上の値）が少なかったため算出できなかったが、2mg投与群では38.5±5.8時間、4mg投与群では34.9±2.7時間であり、ほぼ同じ値を示した。薬物動態パラメータは以下のとおりであり、投与量とCmax及びAUCの関係は線形性を示した⁵⁾（日本人のデータ、分析方法：LC/MS法）。

   

   本剤の薬物動態パラメータ	本剤の投与量
   	0.5mg	1mg	2mg	4mg
   Tmax（hr）	0.8（0.5～1.0）	1.0（0.5～1.0）	1.0（0.5～1.0）	0.8（0.5～1.5）
   Cmax（ng/mL）	5.2±1.6	9.3±2.0	18.3±4.8	33.2±6.9
   Cmax/Dose（ng/mL/mg）	10.3±3.3	9.3±2.0	9.2±2.4	8.3±1.7
   AUC0-t （ng・hr/mL）	20±14	47±17	117±49	186±33
   AUC0-t/Dose（ng・hr/mL/mg）	40±27	47±17	59±24	47±8
   ［承認された開始用量は1日量として、心移植では1.5mg（又は3mgまで）、腎移植では1.5mg、肝移植では2mgである。］ （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

2. 16.1.2 反復経口投与

   心及び腎移植患者に本剤をシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤とともに1日2回投与した場合の薬物動態は、4日目までに定常状態に到達し、血中濃度の蓄積比は初回投与後の曝露量の2～3倍であり、Tmaxは投与1～2時間後に得られた。なお、心移植患者に本剤0.75mg及び1.5mgを投与した時の投与2、3及び6ヵ月目の本剤の定常状態薬物動態パラメータは以下のとおりであった。観察した期間を通して、Cmax^ssはそれぞれの投与量で約10及び約20ng/mL、AUCτ^ssは約80及び約160ng・hr/mL、またPTF（ピーク-トラフ濃度変動）は約80％と安定していた^6),7),8)（外国人のデータ、分析方法：ELISA法）。

   本剤の薬物動態パラメータ	本剤 0.75mg/回、1日2回投与			本剤 1.5mg/回、1日2回投与
   	2ヵ月目	3ヵ月目	6ヵ月目	2ヵ月目	3ヵ月目	6ヵ月目
   例数	22	23	20	20	20	14
   Cminss(ng/mL)	4.7±2.6	4.9±3.0	4.5±2.4	10.0±4.3	10.2±5.2	9.8±5.6
   Tmax(hr)	2（1～5）	2（1～5）	2（1～5）	2（1～5）	2（0～5）	2（1～5）
   Cmaxss(ng/mL)	10.2±3.8	9.9±4.3	10.5±4.8	19.9±8.6	18.6±6.8	21.8±12.4
   AUCτss (ng・hr/mL)	79±30	82±43	80±39	159±63	158±60	164±87
   Cavgss(ng/mL)	6.6±2.5	6.9±3.6	6.7±3.3	13.3±5.3	13.1±5.0	13.7±7.2
   PTF(％)	89±36	77±40	96±67	77±35	70±40	85±32
   （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

3. 16.1.3 反復経口投与
   1. (1) 新規腎移植患者にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）とともに本剤1.5mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節したときの血中トラフ濃度は以下のとおりであった⁹⁾（日本人のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

      評価時点（移植後）	本剤の血中トラフ濃度 平均値 ± 標準偏差
      3日	3.442 ± 1.2880 (n=60)
      7日	4.711 ± 1.4692 (n=60)
      14日	5.113 ± 1.2745 (n=57)
      1ヵ月	5.155 ± 1.3885 (n=57)
      2ヵ月	5.450 ± 1.8292 (n=57)
      3ヵ月	5.349 ± 1.4998 (n=55)
      4ヵ月	5.380 ± 1.2988 (n=55)
      6ヵ月	5.497 ± 1.5206 (n=55)
      7ヵ月	5.295 ± 1.7832 (n=55)
      9ヵ月	4.897 ± 1.1407 (n=54)
      12ヵ月	5.050 ± 1.3027 (n=53)

   2. (2) 新規腎移植患者にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤とともに本剤1.5mg/日を開始用量として1日2回投与した時の投与1ヵ月目の定常状態薬物動態パラメータは以下のとおりで、Cmaxは約14ng/mL、AUCτは約90ng・hr/mL、またPTF（ピーク-トラフ濃度変動）は約120％であった⁹⁾（日本人のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

      本剤の薬物動態パラメータ	本剤0.75mg/回、1日2回投与 1ヵ月目
      例数	11
      Cminss（ng/mL）	4.31 ± 1.25
      Tmax（hr）	2 (1～2)
      Cmaxss（ng/mL）	13.5 ± 3.5
      AUCτss（ng・hr/mL）	90.7 ± 17.7
      Cavgss（ng/mL）	7.56 ± 1.47
      PTF（%）	123 ± 32
      （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

4. 16.1.4 反復経口投与
   1. (1) 新規肝移植患者にタクロリムスとともに移植後約4週から本剤2mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節したときの血中トラフ濃度は以下のとおりであった¹⁰⁾（日本人及び外国人のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

      評価時点（移植後）	本剤の血中トラフ濃度 平均値 ± 標準偏差
      5週	4.2 ± 2.20 (n=121)
      6週	4.2 ± 1.94 (n=132)
      2ヵ月	4.6 ± 1.86 (n=132)
      3ヵ月	4.9 ± 2.10 (n=134)
      4ヵ月	5.1 ± 2.46 (n=131)
      6ヵ月	5.0 ± 2.13 (n=124)
      9ヵ月	5.0 ± 2.18 (n=121)
      12ヵ月	5.1 ± 2.12 (n=118)

   2. (2) 新規生体肝移植患者にタクロリムスとともに本剤2mg/日を開始用量として1日2回投与した時の移植6ヵ月後の定常状態薬物動態パラメータは以下のとおりで、Cmaxは約15ng/mL、AUCτは約100ng・hr/mL、またPTF（ピーク-トラフ濃度変動）は約110％であった。

      本剤の薬物動態パラメータ	本剤1.0mg/回、1日2回投与 6ヵ月目
      例数	9
      Cminss（ng/mL）	6.30 ± 1.98
      Tmax（hr）	1 (1～8)
      Cmaxss（ng/mL）	15.2 ± 4.11
      AUCτss（ng・hr/mL）	101 ± 18.9
      Cavgss（ng/mL）	8.42 ± 1.58
      PTF（%）	111 ± 47.2
      （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

      単回及び反復経口投与時の血中濃度はELISA法、LC/MS法あるいはLC/MS/MS法にて測定した。なお、3～32ng/mLの濃度範囲では両測定法で測定した濃度はほぼ同等であった¹⁰⁾（日本人8例及び外国人1例のデータ、分析方法：LC/MS/MS法）。

腎移植患者に本剤を0.25～25mgで経口投与したとき、本剤の血中濃度は投与後1～2時間でピークに達した。また、本剤の血中濃度は、0.25～15mgの用量範囲では用量に比例して増加した¹¹⁾（外国人のデータ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   本剤を高脂肪食摂取後に服用すると、本剤のCmax及びAUCは空腹時投与と比べそれぞれ60％及び16％低下した。バラツキを最小限に抑えるため、本剤の服用は食後又は空腹時のいずれか一定の条件下で行う必要がある¹²⁾（外国人のデータ）。

本剤の血球移行率（5～5,000ng/mLの範囲では濃度に依存する）は27～83％であった。健康成人及び中等度の肝機能障害患者における血漿蛋白結合率は約74％であり、腎移植患者における終末相の分布容積（Vz/F）は342±107Lであった^11),13)（外国人のデータ）。

本剤は主としてCYP3A4によって代謝される（in vitroのデータ）。腎移植患者に¹⁴C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、エベロリムスは主に未変化体として血液中に存在し、その他の主な代謝物として3種の水酸化体及び環状ラクトンの加水分解による2種の開環体及びフォスファチジルコリン抱合体が検出された^14),15)（外国人のデータ）。

シクロスポリンを投与している腎移植患者に放射標識本剤を単回投与したところ、放射能のほとんど（80％）は糞便中に排泄され、尿中にはごく一部（5％）が排泄された。なお、尿中及び糞便中に未変化体は検出されなかった¹⁵⁾（外国人のデータ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎移植患者における移植後の腎機能障害（Clcreaの範囲；11～107mL/min）は、本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった¹⁶⁾（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する患者8例における本剤の平均AUCは、健康成人8例の平均AUCよりも2倍高かった。AUCは、血清ビリルビン濃度及びプロトロンビン時間と正の相関を示し、血清アルブミン濃度と負の相関を示した。ビリルビン＞2mg/dL、プロトロンビン時間＞1.3INR（4秒を超える延長）又はアルブミン＜3.5g/dLに該当する場合には、本剤のAUCが健康成人よりも高くなる傾向が認められた¹⁷⁾（外国人のデータ）。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスC）の影響は検討していないが、本剤のAUCに対する影響は中等度の肝機能障害と同等かそれ以上であると考えられる。

3. 16.6.3 小児等

   腎移植患者において、患者の年齢（1～16歳）、体表面積（0.49～1.92m²）及び体重（11～77kg）に比例して、本剤のCL/Fが直線的に増加した。定常状態のCL/Fは10.2±3.0L/hr/m²であり、消失半減期は30±11時間であった⁸⁾（外国人のデータ）。

4. 16.6.4 高齢者

   16～70歳の腎移植患者において、年齢増加に伴う本剤の経口クリアランスの低下は、1歳あたり0.33％と小さかった¹⁸⁾（外国人のデータ）。

1. 16.7.1 シクロスポリン

   健康成人12例を対象として、本剤2mgとシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）175mgを単回併用投与したところ、本剤の単独投与時に比べて本剤のAUCは168％（範囲46％～365％）、Cmaxは82％（範囲25％～158％）増加した¹⁹⁾（外国人のデータ）。

   本剤の薬物動態パラメータ	本剤単独	CsA併用
   Tmax（hr）	1.0（0.5～1.0）	1.0（0.6～2.5）
   Cmax（ng/mL）	11.6±3.3	20.5±3.5
   AUC（ng・hr/mL）	74±26	193±47
   T1/2（hr）	25.2±8.2	29.0±4.6
   （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD）

   シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤の安定した用量の投与を受けている維持期腎移植患者24例を対象に、プラセボ、本剤0.75mg、2.5mg又は7.5mgを1日1回28日間併用投与したとき、シクロスポリンの薬物動態に対する本剤併用の大きな影響はみられなかった²⁰⁾（外国人のデータ）。

   シクロスポリンの薬物動態パラメータ	投与1日目	投与28日目	比	投与1日目	投与28日目	比
   	CsA単独	プラセボ併用		CsA単独	本剤0.75mg併用
   Tmaxss（hr）	1.3（1.0～1.5）	1.5（1.0～1.6）	-	1.5（1.0～3.7）	1.5（1.0～1.6）	-
   Cminss（ng/mL）	119±48	119±27	1.08	126±55	118±41	1.02
   Cmaxss（ng/mL）	1,162±339	1,293±317	1.17	949±201	1,210±186	1.31
   Cavgss（ng/mL）	326±88	375±63	1.20	310±58	368±72	1.19
   AUCss（ng・hr/mL）	3,908±1,060	4,496±752	1.20	3,716±691	4,419±861	1.19
   PTF（％）	324±54	310±43	0.99	280±112	301±39	1.21
   シクロスポリンの薬物動態パラメータ	投与1日目	投与28日目	比	投与1日目	投与28日目	比
   	CsA単独	本剤2.5mg併用		CsA単独	本剤7.5mg併用
   Tmaxss（hr）	1.5（1.1～1.5）	1.5（1.0～3.1）	-	1.5（1.0～1.5）	1.5（1.0～2.0）	-
   Cminss（ng/mL）	141±40	187±21	1.40	145±30	167±68	1.12
   Cmaxss（ng/mL）	1,227±180	1,705±260	1.41	1,274±475	1,528±309	1.28
   Cavgss（ng/mL）	399±60	496±55	1.26	393±89	453±118	1.17
   AUCss（ng・hr/mL）	4,783±723	5,946±660	1.26	4,715±1,063	5,437±1,420	1.17
   PTF（％）	275±41	305±26	1.12	280±85	312±90	1.16
   ［承認された開始用量は1日量として、心移植では1.5mg（又は3mgまで）、腎移植では1.5mg、肝移植では2mgである。］ （Tmaxは中央値（範囲）、他は平均値±SD） ※比は投与1日目（CsA単独）に対する投与28日目（本剤併用）の比を示す。

   以上より本剤とシクロスポリンの併用免疫抑制療法からシクロスポリンを除く場合には、本剤の体内曝露量は1/2～1/3に減少するおそれがある。よって、シクロスポリンの用量を変更する場合には、本剤の用量調節が必要であると考えられる。

2. 16.7.2 HMG-CoA還元酵素阻害剤（高脂血症用剤）

   健康成人を対象に本剤2mgとアトルバスタチン20mg又は本剤2mgとプラバスタチン20mgを単回併用投与したとき（各12例）、本剤及びこれらの薬剤の薬物動態に臨床的に重要な影響は認められなかった²¹⁾（外国人のデータ）。

3. 16.7.3 タクロリムス

   維持期腎移植患者8例を対象とし、本剤3mg/日と標準量のタクロリムス（投与初日～10日目）あるいは減量したタクロリムス（投与11日目～3ヵ月；11日目より半量投与）を併用投与したとき、本剤の併用前と併用後でタクロリムスの薬物動態に変化はなかった。また、減量したタクロリムスと併用したときの本剤の薬物動態は、標準量のタクロリムスと併用したときとほぼ同様であった²²⁾（外国人のデータ）。これらの結果より、本剤はタクロリムスの薬物動態にほとんど影響せず、またタクロリムスの減量は本剤の薬物動態に大きく影響しないと考えられた。

1. 16.8.1 曝露量と急性拒絶反応、有害事象発現率との関係
   • 〈心移植〉

     新規心移植患者を対象に本剤を1.5mg/日（209例）あるいは3mg/日（211例）で1日2回投与したときの移植後6ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、生検で確認された急性拒絶反応及び血小板減少の発現率に関連していた⁷⁾（外国人のデータ）。

     本剤の平均血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）	≦3.5	3.6～5.3	5.4～7.3	7.4～10.2	10.3～21.8
     急性拒絶反応抑制率	65%	69%	80%	85%	85%
     血小板減少 （＜75,000/mm3）	5%	5%	6%	8%	9%

   • 〈腎移植〉
     1. (1) 曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
        • 新規腎移植患者（60例）を対象に、本剤1.5mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節した。移植後12ヵ月間本剤を投与したときの投与量（中央値）は1.48～1.50mg/日の範囲で推移し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、ほとんど3～8ng/mLにコントロールされた。平均血中トラフ濃度と治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に明確な関連性は認められていない⁹⁾（日本人のデータ）。
     2. (2) 曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
        • 新規腎移植患者を対象に本剤を開始用量1.5mg/日（目標血中トラフ濃度3～8ng/mL、277例）あるいは3mg/日（目標血中トラフ濃度6～12ng/mL、279例）で1日2回投与したときの移植後12ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に関連していた²³⁾（外国人のデータ）。

          	本剤1.5mg/日群及び3mg/日群の併合解析結果
          本剤の平均血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）	<3	3～6	6～8	8～12	≧12
          治療を要した急性拒絶反応抑制率（n=547）	64%	86%	85%	86%	91%
          尿蛋白／クレアチニン比（≧300mg/g）（n=480）	73%	48%	56%	59%	92%
          高コレステロール血症（≧6.2mmol/L）（n=544）	77%	64%	64%	77%	84%
          創傷治癒不良（n=529）	57%	28%	28%	38%	64%
          移植後糖尿病（n=543）	0%	7%	11%	13%	20%

   • 〈肝移植〉
     1. (1) 曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
        • 生体肝移植患者（142例）を対象に、本剤2mg/日を開始用量として1日2回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節した。移植後12ヵ月間本剤を投与したときの投与量（中央値）は2.00～2.50mg/日の範囲で推移し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、ほとんど3～8ng/mLにコントロールされた。平均血中トラフ濃度と治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に明確な関連性は認められていない¹⁰⁾（日本人及び外国人のデータ）。
     2. (2) 曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
        • 脳死肝移植患者（245例）を対象に本剤を2mg/日で1日2回投与開始し、本剤の平均血中トラフ濃度（C0）を3～8ng/mLに維持するように投与量を調節したときの移植後12ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（C0）は、ほとんどは3～8ng/mLにコントロールされており、治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に関連性は認められていない²⁾（外国人のデータ）。

• 〈心移植〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験（B253試験）

     新規心移植患者を対象とした本試験では、標準量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）及び副腎皮質ホルモン剤と併用した本剤（固定用量1.5mg/日及び3mg/日）の有効性及び安全性を、標準量CsAと併用したアザチオプリン（AZA）1～3mg/kg/日と比較した。ISHLT基準によるグレード3A以上の急性拒絶反応、血行動態異常を伴う急性拒絶反応、移植心廃絶、死亡又は追跡調査不能からなる複合評価項目の6ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。

     各評価項目要約（B253試験）

     	本剤(固定用量1.5mg/日)+標準量CsA群 （n＝209）	本剤(固定用量3.0mg/日)+標準量CsA群 （n＝211）	AZA+標準量CsA群 （n＝214）	p値
     効果不十分（6ヵ月）	76（36.4％）	57（27.0％）	100（46.7％）	0.031a ＜0.001b 0.037c
     生検で確認されたグレード3A（ISHLT）以上の急性拒絶反応	58（27.8％）	40（19.0％）	89（41.6％）	0.003a ＜0.001b 0.032c
     血行動態異常を伴う急性拒絶反応の臨床的疑い	14（6.7％）	11（5.2％）	16（7.5％）	n.s.
     移植心廃絶	4(1.9％)	8（3.8％）	6（2.8％）	n.s.
     死亡	13（6.2％）	14（6.6％）	12（5.6％）	n.s.
     追跡調査不能	0	0	1（0.5％）	n.s.
     a：本剤(固定用量1.5mg/日)+標準量CsA群vs.AZA+標準量CsA群、b：本剤(固定用量3.0mg/日)+標準量CsA群vs.AZA+標準量CsA群、c：本剤(固定用量1.5mg/日)+標準量CsA群vs. 本剤(固定用量3.0mg/日)+標準量CsA群（Z検定による対比較、p≦0.05）、n.s.：not significant

     なお、シクロスポリンの用量は、血中トラフ濃度（C0）が以下の目標範囲内に収まるように調節した：1～4週：250～400ng/mL、1～6ヵ月：200～350ng/mL、7～24ヵ月：100～300ng/mL。
     実際の血中トラフ濃度（C0）を以下の表に示す。

     シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）の記述統計量（B253試験）

     本剤の投与期間	シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）
     	本剤(固定用量1.5mg/日)+標準量CsA群	本剤(固定用量3mg/日)+標準量CsA群
     1週目	220±120　n＝167	226±132　n＝167
     1ヵ月目	270±119　n＝163	255±111　n＝159
     6ヵ月目	201±109　n＝112	185±87　n＝115
     12ヵ月目	166±84　n＝99	148±70　n＝94
     24ヵ月目	150±92　n＝65	137±55　n＝58
     （血中トラフ濃度は平均値±SD）

     また、血清クレアチニン値上昇の発現率は、AZA+標準量CsA群の患者よりも本剤を標準量CsAと併用した患者の方が高値を示した。この所見から、本剤はシクロスポリンによって誘発される腎毒性を増強することが示唆される。この影響は、シクロスポリンを減量することによって回復すると考えられるが、シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）が最初の3ヵ月間に175ng/mLを下回る場合、6ヵ月後に135ng/mLを下回る場合及び6ヵ月後以降に100ng/mLを下回る場合の心移植患者への本剤の投与については限られたデータしかない²⁴⁾。
     副作用発現頻度は、本剤1.5mg群で69.9%（146/209例）及び本剤3mg群で73.0%（154/211例）であった（24ヵ月の集計）。主な副作用は、本剤1.5mg群では白血球減少症42例（20.1％）、高脂血症18例（8.6％）、血小板減少症16例（7.7％）、腎機能障害16例（7.7%）、本剤3mg群で白血球減少症41例（19.4％）、血小板減少症29例（13.7％）、高脂血症24例（11.4％）であった。

• 〈腎移植〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（A1202試験）

     新規腎移植患者を対象とした本試験では、減量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）と併用した本剤（開始用量1.5mg/日、目標血中トラフ濃度3～8ng/mLを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量CsAと併用したミコフェノール酸モフェチル（MMF）2g/日と比較した。なおいずれも副腎皮質ホルモン剤及びバシリキシマブを施設方法に準じて併用した。治療を要し生検で確認された急性拒絶反応（改訂Banff97分類による）、移植腎廃絶、死亡又は追跡調査不能からなる複合評価項目（効果不十分）の移植12ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。

     各評価項目要約（A1202試験）

     	本剤（開始用量1.5mg/日）+減量CsA群 （n＝61）	MMF+標準量CsA群 （n＝61）
     	n（％）
     効果不十分（12ヵ月）	7（11.5）	7（11.5）
     治療を要し生検で確認された急性拒絶反応	3（4.9）	5（8.2）
     移植腎廃絶	0（0.0）	0（0.0）
     死亡	0（0.0）	0（0.0）
     追跡調査不能	4（6.6）	2（3.3）

     なお、CsAの用量は、シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）が以下の目標範囲に収まるように調節した。移植後5日～1ヵ月：100～200ng/mL、2～3ヵ月：75～150ng/mL、4～5ヵ月：50～100ng/mL、6ヵ月以降：25～50ng/mL。
     実際の血中トラフ濃度（C0）を以下の表に示す⁹⁾。

     シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）の記述統計量（A1202試験）

     本剤の投与期間	シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）、本剤（開始用量1.5mg/日）+減量CsA群
     1週目	247.5（107～512）n=59
     1ヵ月目	191.0（90～450）n=55
     3ヵ月目	130.0（57～301）n=54
     6ヵ月目	104.5（43～221）n=54
     9ヵ月目	73.0（0～146）n=53
     12ヵ月目	63.0（0～145）n=52

     副作用発現頻度は、本剤群で95.1%（58/61例）であった（12ヵ月の集計）。主な副作用は、高脂血症26例（42.6％）、鼻咽頭炎18例（29.5％）、発熱及び高血圧各13例（21.3％）であった。

  2. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（A2309試験）

     新規腎移植患者を対象とした本試験では、減量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（CsA）と併用した本剤（開始用量1.5mg/日（目標血中トラフ濃度3～8ng/mLを維持するように投与量を調整）及び開始用量3mg/日（目標血中トラフ濃度6～12ng/mLを維持するように投与量を調整））の有効性及び安全性を、標準量CsAと併用したミコフェノール酸ナトリウム腸溶錠（Myfortic：国内未承認）1.44g/日と比較した。なおいずれも副腎皮質ホルモン剤及びバシリキシマブを施設方法に準じて併用した。主要な評価項目は国内試験（A1202試験）と同じである。

     各評価項目要約（A2309試験）

     	本剤（開始用量1.5mg/日）+減量CsA群（n＝277）	本剤（開始用量3mg/日）+減量CsA群（n＝279）	Myfortic+標準量CsA群 （n＝277）
     	n（％）
     効果不十分（12ヵ月）	75（27.1）	60（21.5）	70（25.3）
     治療を要し生検で確認された急性拒絶反応	48（17.3）	38（13.6）	50（18.1）
     移植腎廃絶	13（4.7）	13（4.7）	9（3.2）
     死亡	8（2.9）	9（3.2）	6（2.2）
     追跡調査不能	12（4.3）	6（2.2）	9（3.2）

     シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）の目標範囲は国内試験（A1202試験）と同じである。
     実際の血中トラフ濃度（C0）を以下の表に示す²³⁾。

     シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）の記述統計量（A2309試験）

     本剤の投与期間	シクロスポリンの血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）
     	本剤（開始用量1.5mg/日）+減量CsA群	本剤（開始用量3mg/日）+減量CsA群
     1週目	185.0（13～571）n=265	179.0（20～596）n=266
     1ヵ月目	161.5（32～705）n=244	162.0（25～887）n=245
     3ヵ月目	110.0（25～469）n=221	112.0（25～808）n=218
     6ヵ月目	75.0（12～502）n=200	74.5（24～241）n=188
     9ヵ月目	48.3（20～136）n=196	43.0（19～274）n=192
     12ヵ月目	45.5（11～350）n=191	43.5（20～176）n=180
     （血中トラフ濃度は中央値（範囲））

     副作用発現頻度は、本剤1.5mg群で70.4%（193/274例）及び本剤3mg群で76.3%（212/278例）であった（24ヵ月の集計）。主な副作用は、本剤1.5mg群では高コレステロール血症14.6%（40/274例）、脂質異常症14.2%（39/274例）、高脂血症13.9%（38/274例）、本剤3mg群で高脂血症16.9%（47/278例）、高コレステロール血症15.5%（43/278例）、脂質異常症11.9%（33/278例）であった。

• 〈肝移植〉
  1. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相試験（H2307試験）

     生体肝移植患者を対象とした本試験では、減量タクロリムスと併用した本剤（開始用量2.0mg/日、目標血中トラフ濃度3～8ng/mLを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量タクロリムスと比較した。なお本剤は移植後4週から投与を開始した。いずれも副腎皮質ホルモン剤及びMMF、バシリキシマブを施設方法に準じて併用し、MMFの投与は移植後4週までとした。治療を要し生検で確認された急性拒絶反応（Banff97分類による）、移植肝廃絶、死亡からなる複合評価項目（効果不十分）の移植12ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。

     各評価項目要約（H2307試験）

     	本剤（開始用量 2.0mg/日）+減量タクロリムス群 （n=142）	標準量タクロリムス群 （n=142）
     	n (%)
     効果不十分（12ヵ月）	7 (4.9)	8 (5.6)
     治療を要し生検で確認された急性拒絶反応	3 (2.1)	5 (3.5)
     移植肝廃絶	0 (0)	0 (0)
     死亡	4 (2.8)	3 (2.1)

     なお、タクロリムスの用量は、タクロリムスの血中トラフ濃度（C0）が以下の目標範囲に収まるように調節した。移植後1ヵ月以降：3～5ng/mL。
     実際の血中トラフ濃度（C0）を以下の表に示す¹⁰⁾。

     タクロリムスの血中トラフ濃度（C0）の記述統計量（H2307試験）

     移植後の経過時点	タクロリムスの血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）、本剤（開始用量 2.0mg/日）+減量タクロリムス群
     5週目（本剤の投与から1週目）	6.3 (1.0~21.3) n=125
     2ヵ月目	4.8 (1.9~13.0) n=131
     3ヵ月目	5.2 (1.3~11.3) n=133
     6ヵ月目	4.6 (0.7~12.5) n=126
     9ヵ月目	4.0 (1.0~10.2) n=122
     12ヵ月目	4.3 (0.1~10.1) n=121
     （血中トラフ濃度は中央値（範囲））

     副作用発現頻度は、日本人15例を含む本剤群で57.0%（81/142例）であった（12ヵ月の集計）。主な副作用は、白血球減少症12例（8.5％）、高脂血症12例（8.5％）、高コレステロール血症10例（7.0％）であった。

  2. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験（H2304試験）

     脳死肝移植患者を対象とした本試験では、減量タクロリムスと併用した本剤（開始用量2.0mg/日、目標血中トラフ濃度3～8ng/mLを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量タクロリムスと比較した。なお本剤は移植後4週から投与を開始した。いずれも副腎皮質ホルモン剤及びMMFを医療機関での方法に準じて併用し、MMFの投与は移植後4週までとした。主要な評価項目は生体肝移植臨床試験（H2307試験）と同じである。

     各評価項目要約（H2304試験）

     	本剤（開始用量 2.0mg/日）+減量タクロリムス群 （n=245）		標準量タクロリムス群 （n=243）
     	12ヵ月	24ヵ月	12ヵ月	24ヵ月
     	n (%)
     効果不十分	16 (6.5)	24 (9.8)	23 (9.5)	29 (11.9)
     治療を要し生検で確認された急性拒絶反応	7 (2.9)	11 (4.5)	17 (7.0)	18 (7.4)
     移植肝廃絶	6 (2.4)	9 (3.7)	3 (1.2)	7 (2.9)
     死亡	9 (3.7)	12 (4.9)	6 (2.5)	10 (4.1)

     なお、本剤（開始用量2.0mg/日）＋減量タクロリムス群でのタクロリムスの血中トラフ濃度（C0）の目標範囲は生体肝移植臨床試験（H2307試験）と同じである。
     実際の血中トラフ濃度（C0）を以下の表に示す²⁾。

     タクロリムスの血中トラフ濃度（C0）の記述統計量（H2304試験）

     移植後の経過時点	タクロリムスの血中トラフ濃度（C0）（ng/mL）、本剤（開始用量 2.0mg/日）+減量タクロリムス群
     5週目（本剤の投与から1週目）	8.2 (1.7~26.5) n=184
     2ヵ月目	5.7 (2.0~28.0) n=186
     3ヵ月目	5.2 (1.2~18.7) n=186
     6ヵ月目	4.8 (2.0~15.1) n=160
     9ヵ月目	4.8 (1.9~16.1) n=151
     12ヵ月目	4.5 (0.8~10.6) n=135
     18ヵ月目	4.4 (1.0~10.8) n=127
     24ヵ月目	3.8 (0.7~15.3) n=109
     （血中トラフ濃度は中央値（範囲））

     副作用発現頻度は、本剤群で70.6%（173/245例）であった（24ヵ月の集計）。主な副作用は、白血球減少症22例（9.0％）、高血圧21例（8.6％）、高脂血症18例（7.3％）、腎不全18例（7.3％）であった。

1. 18.1.1 FKBP12に結合した²⁵⁾。
2. 18.1.2 In vitroにおいて、mTORに影響を受けるp70S6キナーゼ活性化を阻害した²⁶⁾。また、エベロリムスを投与したラットの末梢血リンパ球のp70S6キナーゼ活性が低下した²⁷⁾。
3. 18.1.3 IL-2及びIL-15によるヒトCD4陽性T細胞の増殖、IL-6依存的なマウスB細胞ハイブリドーマ株の増殖、ウシ胎児血清によるウシ血管平滑筋細胞の増殖をそれぞれ抑制した^25),28)。

1. 18.2.1 マウス及びヒトの混合リンパ球反応（MLR）を阻害し、同種抗原により誘導されるT細胞の増殖を抑制した²⁸⁾。
2. 18.2.2 Trinitrophenyl-lipopolysaccharide、N-2,4-dinitrophenyl-β-Ala-Gly-Gly-AECM-Ficoll及びヒツジ赤血球（SRBC）に対するマウスB細胞の免疫反応を抑制した²⁹⁾。

1. 18.3.1 ラット後足蹠への同種ドナー脾細胞の皮下注入により誘発した局所移植片対宿主反応（膝窩リンパ節の腫脹）を抑制した²⁵⁾。
2. 18.3.2 SRBC免疫マウスにおいて抗SRBC抗体産生B細胞の増殖を抑制した²⁹⁾。また、A又はB型肝炎ワクチンを接種したカニクイザルにおいて抗体価の上昇を抑制した³⁰⁾。
3. 18.3.3 ラット及びカニクイザルの同種腎移植モデルにおいて移植片の生着期間を延長した^25),31)。

ラットの同種及び同系大動脈移植モデルにおいて移植血管の新生内膜肥厚を抑制した^32),33)。

1. 18.5.1 エベロリムスとシクロスポリンの併用により、マウスのMLRが相乗的に阻害された³⁴⁾。
2. 18.5.2 ラットの異所性同種心移植モデル、ラット及びカニクイザルの同種肺移植モデルにおいて、エベロリムスとシクロスポリンの併用により、移植片生着期間の延長と組織学的な拒絶反応の改善作用に相乗効果が認められた^34),35),36)。

エベロリムスは、ラット頚動脈バルーン傷害モデル、ブタ冠動脈PTCAモデル、ウサギ腸骨動脈ステントモデルにおいて新生内膜形成を抑制した^{37),38),39),40)}。