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1. 9.1.1 *CYP2C9^＊1/^＊3又は^＊2/^＊3を保有する患者

   本剤の血中濃度が上昇する。,,,,

2. 9.1.2 感染症のある患者

   重度の活動性感染症のある患者では、感染症が消失するまで本剤の投与開始を延期すること。,,,

3. 9.1.3 糖尿病、ブドウ膜炎、網膜の疾患がある患者又はこれらの既往歴のある患者

   黄斑浮腫が発現するリスクが増大するため、本剤投与開始前に眼科学的検査を実施し、投与中にも定期的な眼科学的検査を実施すること。,

4. 9.1.4 *心拍数低下又は房室伝導の遅延によるリスクが高い以下の患者
   • 心停止、脳血管疾患、コントロール不良の高血圧症又は重度かつ未治療の睡眠時無呼吸の既往歴がある患者
   • 洞性徐脈（心拍数55bpm未満）のある患者
   • 第1度又はウェンケバッハ型（モビッツⅠ型）第2度房室ブロックのある患者
   • 心筋梗塞又は心不全の既往歴がある患者（本剤の投与開始前 6 ヵ月以内に心筋梗塞、入院を要する非代償性心不全、NYHA分類III度又はIV度の心不全を発症した患者を除く）
   • 再発性の失神又は症候性の徐脈の既往歴がある患者

   本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。本剤の投与を考慮する場合は、投与開始前に、患者の状態に応じた最適なモニタリング方法について、循環器を専門とする医師と相談すること。,,,,,

5. 9.1.5 QT延長がある患者又は不整脈原性を有することが知られているQT延長作用のある薬剤を投与中の患者

   本剤の投与を考慮する場合は、投与開始前に、患者の状態に応じた最適なモニタリング方法について、循環器を専門とする医師と相談すること。QT間隔が延長するおそれがある。,,

6. 9.1.6 心拍数減少作用のあるカルシウムチャネル拮抗薬（ベラパミル、ジルチアゼム等）又は心拍数が減少する可能性のある他の薬剤を投与中の患者

   これらの薬剤を投与中の患者には、本剤の投与を避けることが望ましい。本剤の投与を考慮する場合は、心拍数減少作用のない薬剤への切替え又は投与開始時の患者の状態に応じた適切なモニタリング方法について、循環器を専門とする医師と相談すること。,,,,,

7. 9.1.7 β遮断薬を投与中の患者

   長期にβ遮断薬が投与されており、安静時心拍数が50bpmを超える場合は、本剤の投与を開始してもよい。安静時心拍数が50bpm以下の場合は、β遮断薬を休薬し、ベースラインの心拍数が50bpmを超えた後に本剤の投与を開始してもよい。β遮断薬の投与は、本剤を維持用量まで漸増後に再開してもよい。,,,,,,

8. 9.1.8 重度の呼吸器疾患を有する患者

   症状が悪化するおそれがある。

9. 9.1.9 痙攣発作又はその既往歴のある患者

   痙攣をおこすおそれがある。

肝機能障害が悪化するおそれがある。,

妊娠可能な女性に対しては、動物実験で本剤が発達中の胎児に有害であることが示されていることを説明すること。本剤の投与中及び投与中止後少なくとも10日間は適切な避妊法（妊娠率が1%未満の方法）を行うよう指導すること。また、本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験において、胚・胎児毒性（ラット及びウサギ）及び催奇形性（ラット）が認められている。ラットでは吸収胚数の増加、外表異常（異常回転肢及び口蓋裂）、内臓異常（巨心及び雄生殖器異常）並びに骨格異常（鎖骨形態異常）が、ウサギでは母動物で流産、胎児で吸収胚数並びに骨格及び内臓変異の増加がみられている。これらの変化は、臨床用量（2mg）投与時のヒト曝露量の約2倍以上の曝露量で認められている。,

授乳しないことが望ましい。ラットに本剤10mg/kgを単回経口投与したとき、本剤及びその代謝物が乳汁中に移行した。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 感染症

   帯状疱疹（2.6%）、クリプトコッカス性髄膜炎（頻度不明）等の感染症があらわれることがある。感染症の症状がみられた場合には、本剤の投与中断を考慮するとともに、適切な診断及び処置を行うこと。また、重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと。
   ,,,,,,,,

2. 11.1.2 黄斑浮腫（1.3%）

   異常が認められた場合には眼科学的検査を実施すること。黄斑浮腫が確認された場合には、投与を中断すること。ほとんどの黄斑浮腫が、本剤の投与開始後3～4ヵ月以内にみられたが、6ヵ月以上投与された患者でも報告されている。,,

3. 11.1.3 徐脈性不整脈（徐脈：5.5%、房室ブロック（第1度及び第2度）：1.6%）

   本剤の投与開始で一過性の心拍数減少があらわれ、房室伝導の遅延を伴うことがある。,,,,,,,,,,,,

4. 11.1.4 QT間隔延長（0.2%）

   ,,,

5. 11.1.5 悪性リンパ腫（頻度不明）
6. 11.1.6 末梢動脈閉塞性疾患（頻度不明）

   四肢の疼痛、しびれ等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 **進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 **可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

   他のスフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節薬で、可逆性後白質脳症症候群が報告されているため、本剤の投与中及び投与中止後は患者の状態を十分に観察すること。頭痛、意識障害、痙攣、視力障害等の症状があらわれた場合は、MRI等による画像診断を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 貯法は2～8℃であるが、薬剤交付後は25℃以下で保存可能である。8℃を超え25℃以下で保存する場合には、3ヵ月以内に使用するよう指導すること。

1. 15.1.1 *遺伝子型CYP2C9^＊3/^＊3の頻度は、白人では約0.3～0.4%で、他の人種ではそれより少ない。日本人におけるCYP2C9遺伝子型の頻度は、それぞれ、CYP2C9^＊1/^＊1：95～96%、CYP2C9^＊1/^＊3：4～5%、CYP2C9^＊3/^＊3：0～0.1%、CYP2C9^＊1/^＊2、CYP2C9^＊2/^＊2及びCYP2C9^＊2/^＊3：0%である。,,,,
2. 15.1.2 他のS1P受容体調節薬で、投与中止後に重度の疾患増悪が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（40例）に本剤0.5、2.5、5、10mg^注1)を単回経口投与したとき、投与約4時間後（中央値）に最高血漿薬物濃度（Cmax）に到達した。消失半減期（t_1/2）は28.5～39.7時間であった。Cmax及び血漿中薬物濃度-時間曲線下面積（AUC）は用量に比例して増加した¹⁾。

   

   本剤0.5、2.5、5、10mgを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	0.5mg n=8	2.5mg n=8	5mg n=8	10mg n=8
   Tmax（h）	4（3～6）※	4（3～4）※	3.5（2～12）※	4（3～6）※
   Cmax（ng/mL）	4.55±0.712 4.5	21.5±2.73 21.3	46.1±9.96 45.2	102±18.1 100
   AUCinf（ng・h/mL）	162±47.5 156	686±60.5 684	1290±262 1270	3330±1000 3200
   t1/2（h）	30.2±9.23 29.0	28.6±2.20 28.5	29.9±7.16 29.1	42.2±14.3 39.7
   平均値±標準偏差、幾何平均値　※中央値（最小値～最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（50例）に本剤0.3mg～20mg^注1)を1日1回反復経口投与したとき、投与4時間後（中央値）にCmaxに到達した。t_1/2は68.8～110時間であった。血漿中トラフ濃度は約6日で定常状態に達し、累積率は約2～3倍であった。Cmax及びAUCは用量に比例して増加した²⁾。
   健康成人（304例）に本剤2mgを6日間の漸増期間を設け1日1回反復経口投与したとき、投与開始10日目には定常状態に到達し、Cmax及びAUCtauはそれぞれ30.4ng/mL及び558ng・h/mLであった³⁾（外国人データ）。
   二次性進行型多発性硬化症患者（1,651例）に6日間の漸増期間を設け本剤2mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態における血漿中トラフ濃度は下表のとおりであった⁴⁾。

   本剤2mgを反復経口投与したときの血漿中トラフ濃度

   評価時期	28日目 投与前	12ヵ月目 投与前	試験終了時 最終投与24時間後
   n	1011	775	488
   ng/mL	23.2	23.6	20.1
   幾何平均値

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人（16例）に本剤0.25mgを単回経口投与したときのバイオアベイラビリティは約84%であった⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人（60例）に本剤0.25又は4mg^注1)を空腹時又は高脂肪食摂取後30分に単回経口投与したとき、Cmax、AUC及びt_1/2に食事の影響は認められなかった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 体組織への分布

   健康成人（15例）に本剤0.25mgを3時間点滴静脈内投与したときの分布容積は124Lであった⁵⁾。

2. 16.3.2 血漿中分布率

   シポニモドの全血におけるin vitro血漿中分布率は68%であった。

3. 16.3.3 血漿タンパク結合率

   シポニモドのex vivo血漿蛋白結合率は99.9%を上回った⁷⁾。

4. 16.3.4 血液-脳関門通過性

   動物試験の結果、シポニモドの血液脳関門の通過は速やかであった⁸⁾。

本剤の主な代謝酵素はチトクロームP450（CYP）2C9（代謝における寄与率：79.3%）であり、その他CYP3A4（代謝における寄与率：18.5%）が関与する⁹⁾。

本剤は主に代謝、その後の胆汁及び糞中排泄により全身循環から消失した。健康成人（4例）に、¹⁴C標識した本剤10mg^注1)を単回経口投与したとき、糞中には投与放射能の9.2%が未変化体として排泄され、45.1%が主代謝物M5（水酸化代謝物）として排泄された。また尿中には未変化体は認められず、投与放射能の2.1%が主代謝物M3（M5のグルクロン酸抱合体）として排泄された¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害者における薬物動態

   高度（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）の腎機能障害者（8例）並びに健康成人（8例）に本剤0.25mgを単回経口投与したとき、高度の腎機能障害者の総シポニモド（血漿蛋白非結合型+血漿蛋白結合型）及び非結合型シポニモドのCmaxは、健康成人と同程度であったが、AUCは1.24倍（90%信頼区間：0.90,1.72）及び1.33倍（90%信頼区間：1.02,1.75）高かった。健康成人及び高度の腎機能障害者の総シポニモドのt_1/2はそれぞれ、25.4及び36.2時間であった¹¹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害者における薬物動態

   軽度（Child-Pughスコア5～6）、中等度（Child-Pughスコア7～9）及び高度（Child-Pughスコア10～15）の肝機能障害者（24例）並びに健康成人（14例）に本剤0.25mgを単回経口投与したとき、肝機能障害による総シポニモドの薬物動態への影響は認められなかった。非結合型シポニモドのAUCは、軽度の肝機能障害による影響は認められなかったが、中等度及び高度の肝機能障害者では、健康成人よりもAUCがそれぞれ1.15倍（90%信頼区間：1.05,1.27）及び1.50倍（90%信頼区間：0.968,2.33）高かった。Cmaxは軽度、中等度、高度でそれぞれ1.22倍（90%信頼区間：0.953,1.57）、1.17倍（90%信頼区間：1.08,1.27）及び1.11倍（90%信頼区間：0.878,1.40）高かった。t_1/2は肝障害者と健康成人で同程度であった¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 CYP2C9遺伝子型

   CYP2C9の遺伝子型^＊1/^＊1、^＊2/^＊3及び^＊3/^＊3を保有する健康成人（24例）に本剤0.25mgを単回経口投与したとき、^＊2/^＊3及び^＊3/^＊3を保有する健康成人のシポニモドのAUCは、^＊1/^＊1を保有する健康成人に比べて、それぞれ2.05倍（90%信頼区間：1.71,2.45）及び3.84倍（90%信頼区間：3.22,4.59）高かった（Cmaxはそれぞれ1.21倍［90%信頼区間：1.02,1.44］及び1.16倍［90%信頼区間：0.98,1.37］高かった）。^＊1/^＊1、^＊2/^＊3及び^＊3/^＊3を保有する健康成人におけるシポニモドのt_1/2はそれぞれ28、51及び126時間であった¹³⁾（外国人データ）。
   二次性進行型多発性硬化症患者を対象とした母集団薬物動態解析から、CYP2C9^＊1/^＊1及び^＊1/^＊2を保有する被験者のCL/Fが3.11L/hと推定されたのに対し、^＊2/^＊2、^＊1/^＊3、^＊2/^＊3を保有する被験者ではそれぞれ2.5、1.9及び1.6L/hと推定された。AUCはそれぞれ1.25、1.61、1.91倍に増加すると予測された^14),15)。
   また、第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験結果を用いた母集団薬物動態解析から、^＊3/^＊3を保有する被験者のCL/Fは0.9L/hと推定され、AUCは3.84倍に増加すると予測された^15),16)。,,,,

1. 16.7.1 フルコナゾール

   健康成人（14例）に、フルコナゾール200mgを19日間1日1回反復経口投与し（1日目は1日2回投与）、3日目に本剤4mg^注1)を併用で単回経口投与したとき、シポニモドのCmaxは同程度であったが、AUCは1.98倍（90%信頼区間：1.87,2.10）に増加し、t_1/2は1.51倍（90%信頼区間：1.34,1.71）に延長した¹³⁾（外国人データ）。
   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション結果から、フルコナゾール200mgを19日間1日1回反復経口投与し（1日目は1日2回投与）、3日目に本剤4mgを併用で単回経口投与したとき、本剤の曝露量は最大で約2.7倍に増加すると予測された。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人（16例）に、本剤2mgを5日間の漸増期間を設け24日間（漸増投与期間を含む）1日1回反復経口投与し、13日目からリファンピシン600mgを併用で1日1回12日間反復経口投与したとき、Cmaxが45%（90%信頼区間：42,48）減少し、AUCが57%（90%信頼区間：55,59）減少した¹⁷⁾（外国人データ）。
   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション結果から、本剤2mgを単独で12日間1日1回反復経口投与したときと、リファンピシン600mgを1日2回併用投与したときで比較すると、本剤の曝露量は最大で76%低下すると予測された。

3. 16.7.3 経口避妊薬

   健康成人女性（24例）に経口避妊薬（エチニルエストラジオール30µg及びレボノルゲストレル150µgの配合剤）を21日間反復投与し、その後本剤4mg^注1)を6日間の漸増期間を設け27日間（漸増投与期間を含む）1日1回反復経口投与し、7日目から経口避妊薬を21日間併用反復投与した。経口避妊薬の薬物動態及び薬力学的作用に臨床的に重要な影響は認められなかった。経口避妊薬の効果は本剤併用下でも保たれた¹⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 プロプラノロール

   健康成人（76例）に、本剤2mgを5日間の漸増期間を設け20日間（漸増投与期間を含む）1日1回反復経口投与し、11日目からプロプラノロール80mgを併用で1日1回10日間反復経口投与、又はプロプラノロール80mgを20日間1日1回反復経口投与し、11日目から本剤2mgを5日間の漸増期間を設け10日間（漸増投与期間を含む）1日1回反復経口投与し、本剤とプロプラノロールの併用投与の負の変時作用を評価した。本剤の定常状態時にプロプラノロールを併用投与したときは相加的な心拍数減少は認められなかったのに対し、プロプラノロールの定常状態時に本剤を併用投与したときの心拍数の減少は相加的であった¹⁹⁾（外国人データ）。,

5. 16.7.5 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション（エファビレンツ）

   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション結果から、本剤2mgを単独で12日間1日1回反復経口投与したときと、エファビレンツ600mgを1日1回併用投与したときで、本剤の曝露量はCYP2C9^＊1/^＊3及び^＊2/^＊3を保有する患者で、それぞれ51%及び44%低下すると予測された。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   二次性進行型多発性硬化症患者（1,645例、うち日本人患者23例）を対象として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。
   二次性進行型多発性硬化症患者を「時折みられる再発、軽微な寛解及び停滞期を伴うことはあっても、発症初期の再発寛解型の疾患経過後に進行型の経過を示す病型」と定義し、「再発とは無関係な神経学的障害の増大（6ヵ月以上持続）」及び「Expanded Disability Status Scale（EDSS）が3.0以上6.5以下で、試験開始前2年間にEDSSに基づく障害進行が認められた患者」が選択基準として設定された。
   本剤2mg/日又はプラセボを2：1の比で割り付け、最初の患者が無作為化されてから3年経過した時点で終了とした。なお、本剤の投与開始時の心臓への影響を軽減させるため、本剤の用法及び用量は、1及び2日目に0.25mg、3日目に0.5mg、4日目に0.75mg、5日目に1.25mg、6日目以降は2mgが1日1回経口投与され、漸増期間の6日間は朝に経口投与された。
   主要評価項目であるEDSSに基づく3ヵ月持続する障害進行は下表のとおりであり、本剤群においてプラセボ群と比較して障害進行の発現リスクが21.2%減少した（p=0.0134）。

   EDSSに基づく3ヵ月持続する障害進行の群間比較

   投与群	評価例数	障害進行例数	障害進行例の割合	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
   本剤 2mg/日群	1096	288	26.3%	0.79 （0.65, 0.95）	0.0134
   プラセボ群	545	173	31.7%	―	―
   評価例数：共変量データに欠測のない被験者数 投与群、国又は地域、スクリーニング前2年間の再発の有無、及びベースラインのEDSSスコアを共変量としたCox比例ハザードモデルでハザード比及びその95%信頼区間、p値を算出した。 本試験では、漸増期間中の本剤投与による心拍数減少作用等により盲検性に影響を及ぼさないよう、評価者に応じて独立したデータベースで管理する計画としていたが、一部の評価者に対し誤って異なるデータベースへのアクセス権が付与された。該当する患者を除外した解析においても、全体集団と比較して大きく異なる傾向は認められなかった。

   Kaplan-Meier法で推定したEDSSに基づく3ヵ月持続する障害進行の累積発現率は下図のとおりであり、本剤群ではプラセボ群に比べ障害進行が有意に遅延した（p=0.0129、log-rank検定）。

   

   年間再発率（副次的評価項目）の負の二項回帰モデルによる推定値は下表のとおりであり、本剤群において、プラセボ群と比較して年間再発率が55.5%低下した（p＜0.0001）。

   年間再発率の群間比較

   投与群	年間再発率の推定値	年間再発率の低下率	年間再発率比 （95%信頼区間）	p値
   本剤 2mg/日群	0.071 （0.055、0.092）	55.5%	0.445 （0.337、0.587）	＜0.0001
   プラセボ群	0.160 （0.123、0.207）	―	―	―
   負の二項回帰モデルを用いて解析した。投与群、国又は地域、スクリーニング前2年間の再発の有無、ベースラインのEDSSスコア、及びベースラインのガドリニウム（Gd）造影病変数を共変量とし、コアパート参加年数の自然対数をオフセット変数としてモデルに含めた。 本試験では、漸増期間中の本剤投与による心拍数減少作用等により盲検性に影響を及ぼさないよう、評価者に応じて独立したデータベースで管理する計画としていたが、一部の評価者に対し誤って異なるデータベースへのアクセス権が付与された。該当する患者を除外した解析においても、全体集団と比較して大きく異なる傾向は認められなかった。

   コアパートでの副作用発現率は、本剤群で47.7%（524/1,099例）であった。主な副作用は、頭痛5.3%（58/1,099例）、高血圧4.5%（50/1,099例）、徐脈4.5%（49/1,099例）等であった。

1. 17.3.1 QT間隔に対する作用

   健康成人（304例）に本剤2mg及び10mg^注2)又はプラセボを漸増期間を設け1日1回反復投与したとき、時間を一致させたベースライン値及びプラセボ群の値で補正したQTcF変化量（ΔΔQTcF）の平均値と両側90%信頼区間は、本剤投与3時間後に最大値（2mg群で7.83msec［5.80, 9.86］、10mg群で7.20msec［4.72, 9.69］）を示し、両側90%信頼区間の上限は閾値の10msecを下回った。なお、国際共同第Ⅲ相試験では、500msec超又はベースラインから60msec超のQTcF延長を示した患者が本剤群で、各々、漸増期間に0.1%及び0.3%、維持期間に0%及び0.3%認められた。,

2. 17.3.2 心拍数に対する作用

   健康成人（各14例）を対象にシポニモドを0.25mg及び10mg^注2)を反復経口投与したとき、心拍数は以下のように推移した（外国人データ）。,,,,,,,,

   

シポニモドは5種類のスフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体サブタイプのうちS1P₁及びS1P₅受容体に選択性を示す。S1P₁受容体に結合し内在化を誘導することで、S1P₁受容体の機能的アンタゴニストとして作用する²⁰⁾。S1P₅受容体に結合するものの、内在化を誘導せず、S1P₅受容体のアゴニストとして作用する²¹⁾。

シポニモドはS1P₁受容体に対する機能的アンタゴニスト作用により二次リンパ組織からのリンパ球の移出を抑制し、血中リンパ球数を減少させる。自己反応性リンパ球も同様に二次リンパ組織からの移出が抑制されるため、中枢神経系（CNS）局所への浸潤が抑制される^8),20)。

シポニモドはCNSへの移行性を有し²²⁾、in vitroの検討においてS1P₁受容体を介してアストロサイトの活性化を抑制すること²³⁾、及びin vitro又はアフリカツメガエルのオタマジャクシの検討においてS1P₅受容体を介してオリゴデンドロサイトの再ミエリン化を促進することが明らかにされている^24),25)。

多発性硬化症の動物モデルであるマウスの慢性型EAEにおいて、血中リンパ球数に有意な影響を与えない用量を脳室内投与したとき、シポニモドは神経症状スコアを改善し、CNSに対して直接的な神経保護作用を示した²⁶⁾。