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1. 9.2.1 腎障害のある患者

   多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変を有する患者では、腎機能の低下に応じて、投与量を調節すること。

2. 9.2.2 重篤な腎障害のある患者

   状態を観察しながら慎重に投与すること。腎機能が悪化するおそれがある。多発性骨髄腫及び固形癌骨転移患者で血清クレアチニンが3.0mg/dL以上、悪性腫瘍による高カルシウム血症患者で血清クレアチニンが4.5mg/dL以上の患者での十分な使用経験がない。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので、全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠動物（ラット）へのゾレドロン酸の皮下投与によって、催奇形性、妊娠後期・分娩期の母動物の死亡が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。類薬のパミドロン酸二ナトリウムにおいて、動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

国内では小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群

   急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群（低リン血症、低カリウム血症、代謝性アシドーシス等を主症状とする近位腎尿細管障害）等の腎障害（1％～10％未満）があらわれることがある。

2. 11.1.2 うっ血性心不全（頻度不明）

   輸液過量負荷によりうっ血性心不全（浮腫、呼吸困難、肺水腫）があらわれることがある。

3. 11.1.3 低カルシウム血症（5％未満）

   臨床症状（QT延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等）を伴う低カルシウム血症があらわれた場合には、カルシウム剤の点滴投与等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

6. 11.1.6 外耳道骨壊死（頻度不明）

7. 11.1.7 *大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

1. 14.1.1 外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 カルシウム及びマグネシウムを含有する点滴用液と混合しないこと。
3. 14.1.3 減量して投与する場合を除き、希釈又は他の点滴用液と混合しないこと。
4. 14.1.4 調製後は出来るだけ速やかに使用すること。
   直ちに使用しない場合は、2～8℃で保存し、24時間以内に使用すること。また、使用する前に室温に戻してから使用すること。

15分間以上かけて点滴静脈内注射すること。

悪性腫瘍骨転移患者にゾレドロン酸4mgを15分間静脈内投与したとき、血漿中濃度は以下のように推移した（n＝10）¹⁾。

ゾレドロン酸は静脈内投与したとき、ほとんど代謝を受けずに腎排泄される。悪性腫瘍骨転移患者（9例）及び悪性腫瘍による高カルシウム血症患者（19例）にゾレドロン酸4mgを15分間静脈内投与したとき、初回投与後24時間までに投与量の32.6％及び16.0％が未変化体として尿中に排泄された^1),2) 。

• 〈悪性腫瘍による高カルシウム血症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     悪性腫瘍による高カルシウム血症患者を対象とした非盲検、非対照試験において、ゾレドロン酸4mg点滴静注により、主要評価項目である投与後10日目までの血清補正カルシウム値の正常化率は、84.0％（25例中21例）を示した。なお、ゾレドロン酸投与後10日目までに血清補正カルシウム値が10.8mg/dL以下に低下することを正常化と定義した³⁾。
     副作用発現頻度は、84.6％（22/26例）であった（臨床検査値の異常を含む）。そのうち臨床症状が65.4％（17例）、臨床検査値異常は50.0％（13例）に認められた。主な臨床症状は、発熱53.8％（14例）、低リン酸血症11.5％（3例）、低カリウム血症7.7％（2例）等であった。また、臨床検査値異常の主なものは、血中リン酸塩減少26.9％（7例）、尿中β2-ミクログロブリン増加15.4％（4例）、血中カリウム減少7.7％（2例）等であった。

  2. 17.1.2 外国第Ⅱ相試験

     悪性腫瘍による高カルシウム血症患者におけるパミドロン酸二ナトリウムを対照とした二重盲検比較試験において、ゾレドロン酸4mg点滴静注により、主要評価項目である投与後10日目までの血清補正カルシウム値の正常化率は、88.4％（86例中76例）を示し、パミドロン酸二ナトリウムの正常化率69.7％（99例中69例）と比較して有意（p<0.001）に高かった。なお、ゾレドロン酸投与後10日目までに血清補正カルシウム値が10.8mg/dL以下に低下することを正常化と定義した⁴⁾ 。
     副作用発現頻度は、ゾレドロン酸4mg投与群で20.9％（18/86例）であった。主な副作用は、発熱7.0％（6例）、低カルシウム血症5.8％（5例）、低リン酸血症3.5％（3例）等であった。

• 〈多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     乳癌骨転移患者におけるプラセボを対照とした二重盲検比較試験において、SRE（骨関連事象：病的骨折、骨病変に対する放射線治療、骨病変に対する外科的手術、脊髄圧迫）発現割合は、ゾレドロン酸4mg群で30％を示し、プラセボ群の50％と比較して、有意（p=0.003）に低く、ゾレドロン酸4mgはSREの発現を抑制した⁵⁾。
     副作用発現頻度は、ゾレドロン酸投与群で62.3％（71/114例）であった（臨床検査値の異常を含む）。主な副作用は、発熱42.1％（48例）、嘔気13.2％（15例）、けん怠感13.2％（15例）、頭痛11.4％（13例）、骨痛8.8％（10例）、関節痛7.0％（8例）等であった。また、臨床検査値異常の主なものは、尿中β2-ミクログロブリン増加6.1％（7例）、β-Nアセチル-D-グルコサミニダーゼ増加5.3％（6例）等であった。

  2. 17.1.4 外国第Ⅲ相試験
     1. (1) 乳癌骨転移及び多発性骨髄腫患者におけるパミドロン酸二ナトリウム90mgを対照とした二重盲検比較試験において、SRE発現割合は、ゾレドロン酸4mg群で44％、パミドロン酸二ナトリウム90mg群で46％を示し、差の95％信頼区間の上限3.7％は規定した非劣性マージンである8％を下回り、ゾレドロン酸4mgはパミドロン酸二ナトリウム90mgに劣らないことが検証された⁶⁾。
        副作用発現頻度は、ゾレドロン酸4mg投与群で34.8%（196/563例）であった。主な副作用は、骨痛9.1%（51例）、発熱7.3%（41例）、嘔気5.2%（29例）、疲労3.7%（21例）、頭痛、悪寒　各3.4%（19例）、関節痛、筋痛　各3.0%（17例）等であった。
     2. (2) 乳癌又は前立腺癌以外の固形癌骨転移患者におけるプラセボを対照とした二重盲検比較試験において、最初のSREが発現するまでの期間の中央値は、ゾレドロン酸4mg群で230日を示し、プラセボ群の163日と比較して有意（p=0.023）に長く、ゾレドロン酸4mgはSREの発現を延長させた⁷⁾。
        副作用発現頻度は、ゾレドロン酸4mg投与群で27.2%（69/254例）であった。主な副作用は、骨痛6.7%（17例）、発熱、嘔気　各5.1%（13例）、低カルシウム血症3.9%（10例）等であった。
     3. (3) 前立腺癌骨転移患者におけるプラセボを対照とした二重盲検比較試験において、SRE発現割合は、ゾレドロン酸4mg群で33％を示し、プラセボ群の44％と比較して有意（p＝0.021）に低く、ゾレドロン酸4mgはSREの発現を抑制した⁸⁾。
        副作用発現頻度は、ゾレドロン酸4mg投与群で41.6%（89/214例）であった。主な副作用は、骨痛、発熱　各9.3%（20例）、嘔気7.9%（17例）、疲労6.5%（14例）、インフルエンザ様疾患6.1%（13例）、筋痛5.1%（11例）、頭痛4.2%（9例）、低カルシウム血症3.7%（8例）、悪寒3.3%（7例）等であった。

ゾレドロン酸の骨吸収阻害作用の主な機序は、破骨細胞のアポトーシス誘導⁹⁾及び機能喪失¹⁰⁾であると考えられる。

甲状腺・副甲状腺摘出ラットを用いた活性型ビタミンD₃誘発高カルシウム血症モデルにゾレドロン酸を皮下投与したとき、用量依存的に血清カルシウム濃度を低下させる¹¹⁾。

ゾレドロン酸はマウス頭蓋冠培養系において、各種カルシウム遊離促進剤によるマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に阻害する¹¹⁾。ゾレドロン酸は乳癌細胞及び骨髄腫細胞の骨転移モデルにおける溶骨性病変を抑制する^12),13) 。