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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核の診療経験がある医師に相談すること。結核を活動化させるおそれがある。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。

   • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
   • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
   • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
   • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

   ,

3. 9.1.3 再発性感染症の既往歴のある患者

   感染症が再発するおそれがある。,,,,,

4. 9.1.4 易感染性の状態にある患者

   感染症を誘発するおそれがある。,,,,,

5. 9.1.5 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マーモセット）で胎児への移行が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（マウス）でマウス抗マウスIL-1β抗体を母動物に授乳期まで投与した際、マウス新生児に同抗体が移行したとの報告がある。

低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児に対する安全性及び有効性を検討することを目的とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下しているので注意すること。

1. 11.1.1 **重篤な感染症（12.7%）

   敗血症や日和見感染症（アスペルギルス症、非定型抗酸菌症、帯状疱疹等）等の重篤な感染症があらわれることがある。,,,,,,,

2. 11.1.2 好中球減少（頻度不明）

1. 14.1.1 投与前の準備
   1. (1) 巻末の投与液量一覧表を参考に、必要数のバイアル、投与用注射筒（必要液量を正確に採取できる注射筒）及び注射針（21ゲージ及び27ゲージ）を用意すること。
   2. (2) 投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくこと。また、バイアルを振ったり、上下を逆にしないこと。

1. 14.2.1 溶液内に粒子がある場合等、外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
2. 14.2.2 バイアルのゴム栓部分をアルコール綿等で消毒する。
3. 14.2.3 投与量に応じて必要な液量を、21ゲージの注射針を装着した注射筒を用いて注意深く採取する。このとき、必要液量を正確に採取できる注射筒を用いること。
4. 14.2.4 採取後、27ゲージの注射針を用いて皮下投与する。
5. 14.2.5 瘢痕組織への投与を避けること。
6. 14.2.6 1回につき1.0mLを超えて投与する場合には、1箇所あたり1.0mLを超えないように部位を分けて投与すること。
7. 14.2.7 1バイアルは1回のみの使用とし、使用後の残液は微生物汚染のおそれがあるので、再使用しないこと。

1. 15.1.1 クリオピリン関連周期性症候群患者を対象とした国内及び海外臨床試験において、白血球数及び血小板数の平均値が減少したが、これらの変動は炎症反応の低下による可能性がある。
2. 15.1.2 クリオピリン関連周期性症候群患者を対象とした海外臨床試験において、トランスアミナーゼ上昇を伴わない、無症候性で軽度の血清ビリルビン上昇が報告されている。

1. 16.1.1 健康成人での成績

   日本人健康成人男子にカナキヌマブ（遺伝子組換え）150mg又は300mgを皮下投与したとき、血清中カナキヌマブ濃度は投与後5日目に最高となり、消失半減期は約26日であった¹⁾。

   

   日本人健康成人男子にカナキヌマブ（遺伝子組換え）150mg又は300mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ（n=6）

   	150mg	300mg
   Cmax（μg/mL）	16.9±2.62	34.1±6.09
   Tmax（day）	5［5～10］	5［2～5］
   AUC0-inf（μg・day/mL）	663±79.6	1,300±275
   T1/2（day）	26.3±2.02	26.9±8.23
   CL/F（L/day）	0.229±0.0319	0.238±0.0421
   Vz/F（L）	8.70±1.34	8.92±1.64
   平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値［最小～最大］

   日本人健康成人男子にカナキヌマブ（遺伝子組換え）を静脈内投与したときのクリアランス（CL）は0.160～0.174L/day、定常状態における分布容積（Vss）は5.44～5.77Lであった。カナキヌマブ（遺伝子組換え）150mg～300mgの皮下投与時又は0.30～10.0mg/kgの静脈内投与時、AUC及びCmaxは用量に比例して増加した¹⁾（本剤の承認された投与経路は皮下投与であり、1回最高用量は600mgである）。

2. 16.1.2 患者での成績
   • 〈クリオピリン関連周期性症候群患者〉

     母集団薬物動態-薬力学解析よりベイズ推定したD2308試験の日本人クリオピリン関連周期性症候群患者（平均体重：28.8kg）のCL及びVssの平均値±標準偏差は0.0915±0.048L/day及び2.45±1.15Lであった。
     外国人成人クリオピリン関連周期性症候群患者にカナキヌマブ（遺伝子組換え）150mgを皮下投与したとき、血清中カナキヌマブ濃度は投与後約7日目に最高となり、消失半減期は約26日であった。また、皮下投与時のバイオアベイラビリティは約67%であった。4～17歳の外国人クリオピリン関連周期性症候群患者にカナキヌマブ（遺伝子組換え）2mg/kg又は150mgを皮下投与したとき、血清中カナキヌマブ濃度は投与後2～7日目に最高となり、薬物動態パラメータの値は18歳以上の外国人で認められている値と同程度であった²⁾。
     母集団薬物動態-薬力学解析の結果、カナキヌマブ（遺伝子組換え）のクリアランス及び分布容積は体重に依存することが示された。

   • 〈クリオピリン関連周期性症候群患者、高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）患者、TNF受容体関連周期性症候群患者、家族性地中海熱患者〉

     日本人及び外国人のクリオピリン関連周期性症候群患者、高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）患者、TNF受容体関連周期性症候群患者、家族性地中海熱患者から得られた血清中カナキヌマブ濃度を用いて母集団薬物動態解析を実施した。カナキヌマブ（遺伝子組換え）のクリアランス及び分布容積は体重に依存することが示された。平均体重（55kg）でのCL及びVssの母集団平均値はそれぞれ0.14L/day及び4.96Lであった。日本人と外国人でカナキヌマブ（遺伝子組換え）の薬物動態は同様であった³⁾。

   • 〈全身型若年性特発性関節炎患者〉

     日本人及び外国人の全身型若年性特発性関節炎患者から得られた血清中カナキヌマブ濃度を用いて母集団薬物動態解析を実施した。カナキヌマブ（遺伝子組換え）のクリアランス及び分布容積は体重に依存することが示された。日本人全身型若年性特発性関節炎患者（体重33kg）のCL及びVssの母集団平均値は0.079L/day及び2.95Lであった。日本人と外国人でカナキヌマブ（遺伝子組換え）の薬物動態は同様であった⁴⁾。

   • **〈成人発症スチル病患者〉

     全身型若年性特発性関節炎患者の母集団薬物動態モデルを用いて、日本人及び外国人の成人発症スチル病患者から得られた血清中カナキヌマブ濃度から薬物動態パラメータのシミュレーションを行った。日本人成人発症スチル病患者（平均体重57.2kg）のCL及びVssの母集団薬物動態モデルからの推定値の平均値は0.201L/day及び6.16Lであった。日本人と外国人でカナキヌマブ（遺伝子組換え）の薬物動態は同様であった。また、全身型若年性特発性関節炎患者及び成人発症スチル病患者の薬物動態は同様であった⁵⁾。

• 〈クリオピリン関連周期性症候群（家族性寒冷自己炎症症候群、マックル・ウェルズ 症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患）〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     クリオピリン関連周期性症候群（マックル・ウェルズ症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患）患者19例（2～14歳の患者11例を含む）を対象とした非盲検、非対照試験（D2308試験）で、体重40kg以下の患者には本剤1回2mg/kg、体重40kgを超える患者には本剤1回150mgを皮下投与し、寛解が得られない場合又は投与後8週以内に再燃がみられた場合は本剤1回2mg/kg又は150mgずつ増量して投与した。ただし、1回最高用量は本剤8mg/kg又は600mgとした。その結果、投与24週以内及び投与48週以内に寛解した患者の割合はそれぞれ94.7%（18/19例）及び100%（19/19例）、寛解した患者のうち投与24週後及び投与48週後の時点で再燃がみられなかった患者の割合はそれぞれ77.8%（14/18例）及び84.2%（16/19例）であった。また、初回投与後14日以内に炎症マーカーであるCRP及び血清アミロイドA蛋白（SAA）の低下がみられた⁶⁾。
     副作用は19例中12例（63.2%）に認められた。主な副作用は鼻咽頭炎（3例、15.8%）、蕁麻疹、口内炎（各2例、10.5%）であった。

  2. 17.1.2 外国第Ⅱ相試験

     NALP3（NLRP3）変異を有するクリオピリン関連周期性症候群患者34例（4～17歳の患者7例を含む）を対象とした非盲検、非対照試験（A2102試験）で、初回投与時及び再燃時に16歳未満の患者（5例）には本剤1回2mg/kg、16歳以上の患者には本剤1回150mgを皮下投与した。その結果、16歳未満の患者では初回投与後2～8日以内に5例全例、16歳以上の患者では初回投与後2～9日以内に96.6%（28/29例）の患者が寛解した。また、初回投与後1週間以内にCRP及びSAAの低下がみられた²⁾。
     副作用は34例中13例（38.2%）に認められた。主な副作用は回転性めまい、多汗症、発疹（各2例、5.9%）であった。

  3. 17.1.3 外国第Ⅲ相試験

     マックル・ウェルズ症候群患者35例を対象としたD2304試験で、全例に初回用量として体重15～40kgの患者には本剤1回2mg/kg、体重40kgを超える患者には本剤1回150mgを皮下投与した（非盲検期）。この初回投与で寛解した患者に対して、8週後以降は体重15～40kgの患者には本剤1回2mg/kg又はプラセボ、体重40kgを超える患者には本剤1回150mg又はプラセボを8週毎に再燃がみられるまで投与し（二重盲検期：最大24週間）、再燃後又は24週経過後は全例に体重15～40kgの患者には本剤1回2mg/kg、体重40kgを超える患者には本剤1回150mgを8週毎に投与した（非盲検期）。その結果、初回投与後8週以内に97.1%（34/35例）の患者が寛解した。二重盲検期の24週以内に本剤投与群全例（15例）で再燃がみられなかったのに対し、プラセボ投与群では81.3%（13/16例）で再燃がみられた。24週後以降も投与を継続した31例中、再燃がみられたのは1例であった。また、初回投与後8日以内にCRP及びSAAの低下がみられた⁷⁾。
     非盲検期（0～8週）の副作用は35例中12例（34.3%）に認められた。主な副作用は体重増加（3例、8.6%）、無力症、気管支炎（各2例、5.7%）であった。
     二重盲検期（8～32週）の副作用は本剤群で15例中7例（46.7%）に認められた。主な副作用は鼻咽頭炎、尿路感染（各2例、13.3%）であった。
     非盲検期（32週以降）の副作用は31例中9例（29.0%）に認められた。主な副作用は下痢（2例、6.5%）であった。

  4. 17.1.4 外国第Ⅲ相試験

     本剤による治療未経験のクリオピリン関連周期性症候群患者109例（3～17歳の患者38例を含む）、A2102及びD2304試験からの移行例57例（5～17歳の患者9例を含む）、計166例を対象とした非盲検、非対照試験（D2306試験）を実施した。治療未経験例には初回用量として体重40kg以下の患者には本剤1回2mg/kg、体重40kgを超える患者には本剤1回150mgを8週毎に皮下投与し、再燃がみられた場合には1回最高用量として本剤8mg/kg又は600mgまで漸増し、6ヵ月～最長2年間投与した。その結果、試験全体では投与終了時までに再燃が一度もみられなかった患者の割合は76.5%（127/166例）であった。また、治療未経験例では78.0%（85/109例）の患者が初回投与後21日以内に寛解した⁸⁾。
     副作用は166例中52例（31.3%）に認められた。主な副作用は頭痛（6例、3.6%）、回転性めまい、口唇乾燥、妊娠時の薬物曝露、体重増加、皮膚乾燥（各3例、1.8%）であった。

• 〈高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱〉
  1. 17.1.5 国際共同第Ⅲ相試験

     高IgD症候群患者（HIDS）／メバロン酸キナーゼ欠損症患者（MKD）72例（日本人1例を含む）、TNF受容体関連周期性症候群患者（TRAPS）46例（日本人6例を含む）、コルヒチン効果不十分又は不耐容な家族性地中海熱患者（crFMF）63例（日本人1例を含む）を対象としたN2301試験で、体重40kg以下の患者には本剤1回2mg/kg又はプラセボ、体重40kgを超える患者には本剤1回150mg又はプラセボを4週毎に再燃がみられるまで投与し（二重盲検期：最大16週間）、寛解が得られない場合は本剤1回2mg/kg又は150mgずつ増量して投与した。ただし、1回最高用量は本剤4mg/kg又は300mgとした。16週後に寛解が得られた患者の割合（投与14日後にindex flareの寛解^a）が得られ、かつ16週間の投与中に新たな再燃^b）が認められなかった患者の割合）を次表に示す。本剤投与群における16週後に寛解が得られた患者の割合は、いずれの疾患群でもプラセボ群に比べて有意に高かった。また、いずれの疾患群でも初回投与後14日以内に炎症マーカーであるCRP及び血清アミロイドA蛋白（SAA）の低下がみられた⁹⁾。

     疾患	本剤群	プラセボ群	プラセボ群との差 ［95%CI］#、p値##
     HIDS/MKD	35 （13/37）	6 （2/35）	29 [6, 50] p=0.0020
     TRAPS	45 （10/22）	8 （2/24）	37 [8, 61] p=0.0050
     crFMF	61 （19/31）	6 （2/32）	55 [31, 73] p<0.0001
     %（例数） # 正確な信頼区間 ## Fisher’s exact検定

     a）Index flareの寛解：ランダム化時に認められた最初の再燃をindex flareとし、投与14日後に以下の2つの条件を満たした場合、index flareの寛解とした。

     • 臨床的寛解：医師による全般評価が軽微以下
     • 血清学的寛解：CRPが正常範囲内（10 mg/L以下）又はベースラインと比べ70%以上の減少

     b）新たな再燃：臨床的再燃と血清学的再燃が同時に認められた場合と定義した。

     • 臨床的再燃：医師による全般評価が軽度以上
     • 血清学的再燃：CRP 30 mg/L以上

     HIDSでは、二重盲検期の副作用は本剤を投与された68例中21例（30.9%）に認められた。主な副作用は注射部位反応（4例、5.9%）、下痢及び外陰部腟カンジダ症（各3例、4.4%）、上腹部痛、発熱、中耳炎、頭痛（各2例、2.9%）であった。
     TRAPSでは、二重盲検期の副作用は本剤を投与された43例中14例（32.6%）に認められた。主な副作用は注射部位反応（4例、9.3%）、鼻咽頭炎（3例、7.0%）であった。
     crFMFでは、二重盲検期の副作用は本剤を投与された58例中19例（32.8%）に認められた。主な副作用は注射部位反応（6例、10.3%）、上気道感染、頭痛（各3例、5.2%）であった。

• 〈全身型若年性特発性関節炎〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験

     全身型若年性特発性関節炎患者19例（16歳以上の患者2例を含む）を対象とした非盲検、非対照試験（G1301試験）で、本剤1回4mg/kg（最高用量は300mg）を4週毎に非盲検下で皮下投与した。その結果、8週後のadapted ACR pediatric 30を達成した患者の割合は100%（19/19例）であった。また、28週後に経口副腎皮質ステロイド薬の減量が達成できた患者の割合は73.7%（14/19例）であった¹⁰⁾。
     副作用は19例中13例（68.4%）に認められた。主な副作用は注射部位反応（3例、15.8%）、肝機能異常、咽頭炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（各2例、10.5%）であった。

  2. 17.1.7 外国第Ⅲ相試験（プラセボ対照単回投与試験）

     全身型若年性特発性関節炎患者84例（16歳以上の患者10例を含む）を対象とした二重盲検比較試験（G2305試験）で、本剤1回4mg/kg（最高用量は300mg）又はプラセボを二重盲検下で単回皮下投与した。その結果、15日後のadapted ACR pediatric 30を達成した患者の割合は、本剤群83.7%（36/43例）、プラセボ群9.8%（4/41例）であり、本剤群の割合はプラセボ群と比べて有意に高かった（Cochran-Mantel-Haenszel検定、片側p値<0.0001、有意水準は片側0.697%、O’Brien-Fleming 法により検定の多重性を調整）¹¹⁾。
     副作用は本剤群で43例中5例（11.6%）に認められた。本剤群で認められた副作用は、気管支肺炎、斑状丘疹状皮疹、貪食細胞性組織球症、肝炎、好中球減少症、白血球減少症、アレルギー性浮腫、頭痛、水痘、浮動性めまい、そう痒症（各1例、2.3%）であった。

  3. 17.1.8 外国第Ⅲ相試験（ランダム化投与中止試験）

     全身型若年性特発性関節炎患者を対象としたG2301試験で、パート1［177例（16歳以上の患者17例を含む）］で本剤1回4mg/kg（最高用量は300mg）を非盲検下で4週毎に皮下投与した（非盲検期）。パート1に引き続いて実施したパート2［100例（16歳以上の患者11例を含む）］では本剤1回4mg/kg（最高用量は300mg）又はプラセボを1：1の比（各50例）で割付し、二重盲検下で4週毎に皮下投与した（二重盲検期）。その結果、パート1における経口副腎皮質ステロイド薬の減量が達成できた患者の割合は44.5%（57/128例）であった。また、パート2における再燃までの期間について、プラセボ群に対する本剤群のハザード比と95%信頼区間は0.36（0.17, 0.75）であり、本剤群の再燃までの期間はプラセボ群と比べて有意に延長した（層別ログランク検定、片側p値=0.0032、有意水準は片側2.5%）¹¹⁾。

     

     パート1（非盲検期）の副作用は177例中30例（16.9%）に認められた。主な副作用は、貪食細胞性組織球症（4例、2.3%）、頭痛（3例、1.7%）であった。
     パート2（二重盲検期）の副作用は本剤群で50例中13例（26.0%）に認められた。主な副作用は、上気道感染（3例、6.0%）であった。

• **〈成人発症スチル病〉
  1. 17.1.9 国内第Ⅲ相試験

     成人発症スチル病患者14例を対象とした非盲検、非対照試験（G1302試験）で、本剤1回4mg/kg（最高用量は300mg）を4週毎に非盲検下で皮下投与した。その結果、有効性の主要解析対象11例において、副腎皮質ステロイド薬の増量又は静脈内投与をすることなく8週時点でadapted ACR 30を達成した患者の割合［95%信頼区間］は、54.5%（6/11例）［20.6, 88.5］と、95%信頼区間の下限値は事前に規定した閾値有効率40%を下回った（正規近似による割合の検定、片側p値=0.249）。なお、本剤を投与した全例（14例）におけるadapted ACR 30を達成した患者の割合は28週、48週時点でそれぞれ75.0%（9/12例）、81.8%（9/11例）であった。また、経口副腎皮質ステロイド薬の減量が達成できた患者の割合は28週、48週時点でそれぞれ58.3%（7/12例）、54.5%（6/11例）であった¹²⁾。
     投与48週時点で副作用は14例中7例（50.0%）に認められた。2例以上で発現した副作用は帯状疱疹（2例、14.3%）であった。

カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトIL-1βに対する遺伝子組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。ヒトIL-1βに結合し、IL-1βが受容体に結合することを阻害することにより、その活性を中和する。

カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトIL-1βに結合（解離定数：約40pM）し、ヒトIL-1βとヒトIL-1受容体との結合を阻害した^13),14)。

カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトIL-1βによるヒト皮膚線維芽細胞からのIL-6産生及びヒト黒色腫細胞におけるIL-8のプロモーター活性を抑制した^15),16)。

カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、ヒトIL-1β誘発マウス関節炎の腫脹を単回腹腔内投与で抑制した¹⁷⁾。また、ヒトIL-1βで誘発されるマウス空気嚢への好中球浸潤を単回腹腔内投与で抑制した¹⁸⁾。更に、ヒトIL-1βにより誘発されるラットの発熱を単回静脈内投与で抑制した¹⁹⁾。

カナキヌマブ（遺伝子組換え）は、in vitroでヒト混合リンパ球反応におけるT細胞増殖を阻害しなかった²⁰⁾。