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1. 9.1.1 **本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者

   本剤を用いた不妊治療を行う場合、本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。,,,

1. 9.2.1 重度の腎障害患者

   重度の腎障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

• **〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発〉

  *妊娠初期の投与を避けるため、以下の対応を行うこと。,

  • 本剤投与開始前及び次周期の投与前に妊娠していないことを確認すること。
  • 多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発及び原因不明不妊における排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも1ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵の有無を観察すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。海外において、適応外として妊娠前及び妊娠中に本剤を投与された患者で奇形を有する児を出産したとの報告がある。動物実験（ラット）においては、胎児死亡及び催奇形性（ドーム状頭部及び椎体癒合）並びに分娩障害が観察されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている。,

授乳中の女性へは投与しないこと。やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を母動物に投与した場合、雄の出生児の生殖能の低下が観察されている。

一般に高齢者では生理機能が低下しており、副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 血栓症、塞栓症（いずれも頻度不明）

   肺塞栓症、脳梗塞、動脈血栓症、血栓性静脈炎、心筋梗塞があらわれることがある。

2. 11.1.2 心不全、狭心症（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 **卵巣過剰刺激症候群（頻度不明）

   本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて適切な処置を行うこと。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、入院させて適切な処置を行うこと。,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経後健康女性（12例）にレトロゾール2.5mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中濃度は以下のように推移した²⁾。

   Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-inf （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   1.5±0.6	43.2±16.1	2,066±1,147	68.6±36.7
   平均値±標準偏差

   
   

2. 16.1.2 反復投与

   閉経後健康女性（10例）に、レトロゾール2.5mgを1日1回、反復投与したときの血漿中薬物濃度は、投与回数が増えるにしたがって徐々に上昇し、投与4週間でほぼ一定値に近づいた。初回投与に対する4週後投与のAUC_0-24比（累積係数）は7.2であった³⁾。
   また、閉経後乳癌女性患者（31例）にレトロゾール2.5mgを1日1回反復経口投与したときの血漿中トラフ濃度は、投与4週目以降ほぼ一定値で推移し、定常状態であると考えられた⁴⁾。

   

   

閉経後健康女性（12例）にレトロゾール2.5mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティーは約100%であった⁵⁾（外国人のデータ）。

ヒトにおけるレトロゾールの血清蛋白結合率は約60%であり（in vitro）、主な結合蛋白はアルブミンである⁶⁾。

レトロゾールは薬理学的に不活性のカルビノール体に代謝された後に、グルクロン酸抱合体として主に腎臓から排泄される。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、レトロゾールは薬物代謝酵素CYP3A4、CYP2A6によって代謝されることが示唆されている。また、各CYP分子種に対するレトロゾールの阻害効果を検討した結果、CYP2A6及びCYP2C19に対するKi値はそれぞれ0.12μmol/L及び8.5μmol/Lであった^7),8)。

閉経後健康女性（6例）に［¹⁴C］レトロゾール2.5mgを単回経口投与したとき、投与後336時間までに投与量の88.2%が尿中に、3.8%が糞中に排泄された。また、尿中から回収された放射能のうち、約6%が未変化体、約75%がカルビノール体のβ-0-グルクロン酸抱合体であった⁹⁾（外国人のデータ）。

1. 16.6.1 肝機能障害

   軽度及び中等度の肝機能障害者（閉経後女性（7例）、Child-Pugh分類でグレードA及びB）にレトロゾール2.5mgを単回経口投与したときのAUCは、健康者（4例）と比較していずれも有意な増加はみられなかった。一方、重度の肝機能障害者（同（8例）グレードC）でのAUCは、健康者（8例）に比較して約2倍であった^10),11)（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 CYP2A6遺伝多型

   閉経後乳癌患者にレトロゾール2.5mgを1日1回反復経口投与したとき、薬物代謝酵素CYP2A6の欠損あるいは活性低下を引き起こす遺伝子型（CYP2A6^＊4、CYP2A6^＊7、CYP2A6^＊9、CYP2A6^＊10）同士の組み合わせを有する群（SM群）、野生型遺伝子であるCYP2A6^＊1AあるいはCYP2A6^＊1Bを有する群（EM群）ともに、血漿中トラフ濃度は投与開始4～8週で定常状態に達したものの、平均血漿中トラフ濃度はEM群に比較してSM群で約2倍高かった¹²⁾。

• 〈閉経後乳癌〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     抗エストロゲン剤による治療歴のある閉経後乳癌（進行・再発）患者31例を対象に、本剤2.5mgを1日1回経口投与した。「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」に基づき効果判定をした結果、奏効率は29.0%（9/31例）で、奏効例に24週間以上不変が継続した例を加えた割合は54.8%（17/31例）であった。（2004年7月までの集計；投与期間の中央値：240日、最長：1120日）
     副作用発現頻度は、67.7%（21/31例）であった。主な副作用は、ほてり25.8%（8/31例）、血中コレステロール増加22.6%（7/31例）、ALT増加16.1%（5/31例）、関節痛、頭痛、AST増加各12.9%（4/31例）であった⁴⁾。

  2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験（第2次治療）

     抗エストロゲン剤に対して無効となった閉経後乳癌（進行・再発）患者57例を対象に、本剤2.5mgを1日1回経口投与した。「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」に基づき効果判定をした結果、奏効率は21.1%（12/57例）であった。（2005年4月までの集計；観察期間の中央値：168日、最長：364日）
     副作用発現頻度は、57.9%（33/57例）であった。主な副作用は、ほてり15.8%（9/57例）、血中コレステロール増加10.5%（6/57例）であった¹³⁾。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（タモキシフェンとの比較試験：第1次治療）

     閉経後の進行性乳癌患者907例を対象に、本剤群（1日1回2.5mg投与）又はタモキシフェン群（1日1回20mg投与）に無作為に割り付け、二重盲検群間比較試験を実施した。主要評価項目である病状が悪化するまでの期間（Time to progression：TTP）の中央値は本剤群で9.4ヵ月、タモキシフェン群で6.0ヵ月であった。TTPのハザード比は0.72（95%信頼区間：0.62～0.83、p<0.0001）であり、本剤群はタモキシフェン群と比較して病状が悪化するリスクを約30%低下させた。また、副次的評価項目である奏効率は本剤群で32%（145/453例）、タモキシフェン群で21%（95/454例）であった。奏効率のオッズ比は、タモキシフェン群に対して1.78倍（95%信頼区間：1.32～2.40、p＝0.0002）でありレトロゾール群が有意に優れていた。なお、第1次治療が適さなくなった時点でクロスオーバーを可とし6ヵ月毎に生存率を検討したところ、24ヵ月までの生存率では本剤群はタモキシフェン群に比べ有意に高かった（p＝0.0010～0.0246）¹⁴⁾。
     本剤投与群の副作用発現頻度は、40.9%（186/455例）であった。主な副作用は、ほてり16.7%（76/455例）、嘔気6.6%（30/455例）、脱毛症5.5%（25/455例）、疲労2.6%（12/455例）、便秘2.4%（11/455例）、嘔吐2.2%（10/455例）、頭痛2.2%（10/455例）、多汗2.0%（9/455例）であった。

  4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（タモキシフェンとの比較試験：術後補助療法（初期治療））

     ホルモン受容体陽性の閉経後早期乳癌女性における術後補助療法の初期治療として、本剤群（1日1回2.5mg投与）又はタモキシフェン群（1日1回20mg投与）に無作為に割り付け、二重盲検群間比較試験を実施した（観察期間の中央値；25.8ヵ月、最大値；77ヵ月）。主要評価項目である無病生存率（Disease Free Survival：DFS）に関して本剤群は4,003例中351例が再発したのに対して、タモキシフェン群では4,007例中428例が再発し、本剤群はタモキシフェン群と比較して再発のリスクを相対的に19%低下させ（ハザード比0.81、95%信頼区間：0.70～0.93、p＝0.003）、5年時点でのDFSは本剤群で84.0%、タモキシフェン群で81.4%であった（絶対差2.6%）。また、乳癌の重要な予後因子である腋窩リンパ節転移陽性例において、本剤群はタモキシフェン群と比較して再発のリスクを相対的に29%低下させ（ハザード比0.71、95%信頼区間：0.59～0.85、p<0.001）、5年時点でのリンパ節転移陽性例におけるDFSは本剤群で77.9%、タモキシフェン群で71.4%であった（絶対差6.5%）。副次的評価項目である全生存率において両群間に統計学的有意差は認められなかったものの（ハザード比0.86、95%信頼区間：0.70～1.06、p＝0.15）、遠隔転移の発生のリスクを相対的に27%低下させた（ハザード比0.73、95%信頼区間：0.60～0.88、p＝0.001）¹⁵⁾。

  5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験（プラセボとの比較試験：術後補助療法（逐次治療））

     乳房切除術後にタモキシフェンによる術後補助療法を受けた原発性乳癌患者5,170例を対象に、本剤群（1日1回2.5mg投与）又はプラセボ群に無作為に割り付け、二重盲検群間比較試験を実施した（観察期間の中央値；30ヵ月、範囲；1.5～61.4ヵ月）。主要評価項目であるDFSに関して、本剤群は2,583例中92例が再発したのに対して、プラセボ群では2,587例中155例が再発し、本剤群はプラセボ群と比較して再発のリスクを相対的に42%低下させ（ハザード比0.58、95%信頼区間：0.45～0.76、p<0.001）、4年時点でのDFSは本剤群で94.4%、プラセボ群で89.8%であった（絶対差4.6%）。また、副次的評価項目である全生存率については、本剤群は2,583例中51例が死亡したのに対して、プラセボ群では2,587例中62例が死亡し、両群間に統計学的有意差は認められず（ハザード比0.82、95%信頼区間：0.57～1.19、p＝0.3）、4年時点での全生存率は本剤群で95.4%、プラセボ群で95.0%であった（絶対差0.4%）。しかしながら、腋窩リンパ節転移陽性例において本剤群はプラセボ群と比較して死亡のリスクを相対的に39%低下させた（ハザード比0.61、95%信頼区間：0.38～0.98、p＝0.04）。更に、遠隔転移発生のリスクを相対的に40%低下させ（ハザード比0.60、95%信頼区間：0.43～0.84、p＝0.002）、4年時点での無遠隔転移生存率は、本剤群で96.6%、プラセボ群で93.7%であった（絶対差2.9%）^16),17)。

*レトロゾールはアロマターゼの活性を競合的に阻害することにより、アンドロゲンからのエストロゲン生成を阻害し、乳癌の増殖を抑制する。閉経前の女性では、エストロゲン生成阻害の結果、FSH（卵胞刺激ホルモン）分泌が誘導され、卵巣内においてアンドロゲンが蓄積する。FSH及びアンドロゲンの作用により卵巣が刺激され卵胞発育が促進される¹⁸⁾。

1. 18.2.1 レトロゾールは、ヒト胎盤ミクロソーム画分から調製したアロマターゼの活性を、競合的に阻害した（Ki値＝2.1nM）（in vitro）。また、幼若ラットにおけるアンドロステンジオン誘発の子宮肥大は、卵巣アロマターゼを介して産生されるエストロゲンに依存するが、レトロゾールは0.3μg/kg/日以上の用量でこの子宮肥大を抑制した¹⁹⁾。
2. 18.2.2 閉経後進行・再発乳癌患者にレトロゾール1日1回2.5mgを反復投与したとき、アロマターゼ活性は定量下限値（99.1%）まで阻害された²⁰⁾。

閉経後進行・再発乳癌患者にレトロゾール1日1回2.5mgを連日経口投与することにより、血漿中エストラジオール濃度は投与前値（幾何平均 3.55pg/mL）に対し、投与4週時点で定量下限値（1.21pg/mL）付近まで、血漿中エストロン濃度も投与前値（幾何平均 13.16pg/mL）に対し、投与4週時点で定量下限値（9.90pg/mL）まで低下し、投与期間中いずれもその効果は持続した^4),13)。

ラットのNMU（N-ニトロソ-N-メチルウレア）誘発乳腺腫瘍及びDMBA（7、12-ジメチルベンツアントラセン）誘発乳腺腫瘍に対し、レトロゾールは0.01mg/kg/日以上の連続経口投与（1日2回、42日間）により、投与開始3週間後から、投与終了の2週間後まで、有意に腫瘍増殖を抑制した。また、0.003mg/kg/日以上の経口投与で、新たな腫瘍形成を抑制した（投与終了時）²¹⁾。

1. 18.5.1 ハムスター卵巣切片（in vitro）を用いた試験において、レトロゾールはLH刺激によるエストラジオール産生を0.01μM以上の濃度で抑制したが、プロゲステロン産生については顕著な作用を示さなかった²²⁾。また、ラット副腎切片（in vitro）においてレトロゾールは、ACTH刺激によるアルドステロン及びコルチコステロン産生に対して顕著な作用を示さなかった²³⁾。
2. 18.5.2 レトロゾール1.0mg/kgの14日間経口投与により、成熟ラットの子宮重量は卵巣摘出ラットの水準まで減少した²⁴⁾。また、レトロゾールは、ACTH刺激した雄性ラットの血漿コルチコステロン濃度及びアルドステロン濃度に対し影響を及ぼさなかった²⁵⁾。