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1. 9.1.1 肺に間質性陰影を認める患者

   間質性肺疾患が発症、重症化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 肝炎ウイルス、結核等の感染又は既往を有する患者

   免疫抑制により肝炎ウイルス、結核等が再活性化することがある。また、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性の患者においてB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。,,

減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。また、本剤の血中トラフ濃度に基づいて投与量を調節すること。本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある。,

妊娠可能な女性には、本剤投与期間中及び治療終了から最低8週間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）で胚・胎児毒性を含む生殖発生毒性が認められたとの報告がある。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（11.6%）

   間質性肺疾患（肺臓炎、間質性肺炎、肺浸潤、胞隔炎、肺胞出血、肺毒性等を含む）があらわれることがあり、未回復のまま死亡に至った例が報告されている。咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状がみられた患者で、感染、腫瘍及びその他の医学的な原因が適切な検査で除外された場合には、間質性肺疾患の診断を考慮し、必要に応じて肺機能検査（肺拡散能力［DLCO］、酸素飽和度等）及び追加の画像検査を実施すること。,,,

2. 11.1.2 感染症（28.9%）

   細菌、真菌、ウイルスあるいは原虫による重篤な感染症（ニューモシスチス肺炎を含む肺炎、アスペルギルス症、カンジダ症、敗血症等）や日和見感染が発現又は悪化することがあり、死亡に至った症例が報告されている。また、B型肝炎ウイルスの再活性化により、肝不全に至り、死亡した症例が報告されている。さらに、結節性硬化症患者を対象とした臨床試験において、6歳未満の患者で感染症の頻度及び重篤度が高くなったとの報告がある。これらの感染症の診断がされた場合、直ちに本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと。侵襲性の全身性真菌感染の診断がされた場合、直ちに本剤の投与を中止し、適切な抗真菌剤を投与すること。この場合は、本剤の投与は再開しないこと。,,,

3. 11.1.3 腎不全（0.9%）

   重篤な腎障害があらわれることがあり、腎不全が急速に悪化した例も報告されている。

4. 11.1.4 高血糖（8.6%）、糖尿病の発症又は増悪（2.7%）
5. 11.1.5 貧血（14.1%）、ヘモグロビン減少（2.1%）、白血球減少（4.9%）、リンパ球減少（3.8%）、好中球減少（6.7%）、血小板減少（8.6%）

   血小板減少が生じた結果、消化管出血等の出血に至った症例も報告されている。

6. 11.1.6 口内炎（62.1%）

   口内炎、口腔粘膜炎及び口腔内潰瘍等があらわれることがある。

7. 11.1.7 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、顔面紅潮、胸痛、血管浮腫等）があらわれることがある。

8. 11.1.8 急性呼吸窮迫症候群（0.1%）

   急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 肺塞栓症（0.3%）、深部静脈血栓症（0.2%）
10. 11.1.10 悪性腫瘍（二次発癌）（0.1%未満）

    悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）があらわれることがある。

11. 11.1.11 創傷治癒不良

    創傷治癒不良（0.2%）や創傷治癒不良による創傷感染（0.1%）、瘢痕ヘルニア（頻度不明）、創離開（0.1%未満）等の合併症があらわれることがある。

12. 11.1.12 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

    本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 BKウイルス腎症（頻度不明）
14. 11.1.14 血栓性微小血管障害（頻度不明）

    溶血性尿毒症症候群（HUS：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）様症状（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神症状を主徴とする）等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。

15. 11.1.15 肺胞蛋白症（頻度不明）
16. 11.1.16 心嚢液貯留（0.3%）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 コップ等を使用する場合は、本剤を約25mLの水に分散して服用し、コップ等の底に本剤が残った場合は、再度同量の水で分散して服用すること。シリンジを使用する場合は、シリンジ内で約5mLの水に分散して服用すること。シリンジ内に本剤が残った場合は、再度同量の水で分散して服用すること。なお、本剤を噛み砕いたり、丸ごと飲み込んだりしないこと。

ラットを用いた雄性授胎能試験では、0.5mg/kg以上の用量で精巣の形態に影響が認められたほか、5mg/kg用量（治療量の範囲内）で精子運動能、精子数及び血漿中テストステロン濃度が減少し、これに伴って雄の授胎能が低下した。これらの所見は休薬による回復傾向がみられた。

1. 16.1.1 反復投与

   進行性固形癌患者にアフィニトール錠を用い、2.5、5又は10mg^注1）を1日1回反復経口投与したとき、血中濃度は投与後約1～2時間で最高濃度に達した。初回投与及び定常状態（投与開始15日目）におけるCmax及びAUC_0-24hは用量に比例して増加した。初回投与及び定常状態のAUC_0-24h比から計算した累積率は1.6～2.6であった¹⁾。
   注1）本剤の承認された用量は10mg又は3.0mg/m²を1日1回である。

   

   進行性固形癌患者にアフィニトール錠を用い、2.5、5又は10mgを1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

   		投与量
   	薬物動態 パラメータ	2.5mg（N=3）	5mg（N=3）	10mg（N=3）
   投与 初日	Tmax（h）	1.98 （0.98～2.00）	1.00 （1.00～1.95）	2.00 （1.92～2.00）
   	Cmax （ng/mL）	15.1±2.48	31.5±3.40	49.4±14.8
   	AUC0-24h （ng・h/mL）	85.2±18.7	211±50.0	401±51.6
   定常 状態 （Day 15）	Tmax（h）	1.92 （1.00～1.98）	1.98 （1.93～1.98）	2.02 （2.00～2.20）
   	Cmax （ng/mL）	16.8±1.33	57.6±17.6	65.9±1.40
   	AUC0-24h （ng・h/mL）	134±24.1	543±189	711±113
   Tmaxは中央値（最小値～最大値）、他は平均値±標準偏差

2. 16.1.2 アフィニトール錠と分散錠の比較

   外国人健康成人にアフィニトール錠5mg又は分散錠5mg（国内における承認規格は2及び3mgである。）を単回経口投与した結果、AUC_0-144hの幾何平均比の90%信頼区間は0.8～1.25の範囲内であったが、分散錠のAUC_0-144hは10%低く、Cmaxは20%低かった²⁾。,

   

   外国人健康成人にアフィニトール錠5mg又は分散錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	アフィニトール錠 （N=53）	分散錠 （N=53）	幾何平均比※ （90%信頼区間）
   Cmax（ng/mL）	32.0	25.8	0.80（0.75,0.86）
   AUC0-144h（ng・h/mL）	238.3	214.3	0.90（0.85,0.95）
   数値は幾何平均値 ※アフィニトール錠に対する分散錠の幾何平均比

3. 16.1.3 臨床試験錠1mgと分散錠の比較

   外国人健康成人に臨床試験錠1mg又は分散錠5mg（国内における承認規格は2及び3mgである。）を単回経口投与した結果、分散錠のAUC_0-144hは14%低く、Cmaxは36%低かった³⁾。

   外国人健康成人に臨床試験錠1mg（×5錠）又は分散錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	臨床試験錠 （N=51）	分散錠 （N=51）	幾何平均比※ （90%信頼区間）
   Cmax（ng/mL）	39.8	25.4	0.64（0.60,0.68）
   AUC0-144h（ng・h/mL）	239.2	205.2	0.86（0.79,0.93）
   数値は幾何平均値 ※臨床試験錠に対する分散錠の幾何平均比

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人健康成人に本剤を高脂肪食摂取後に投与したときのTmaxは、空腹時に比べて2.5時間遅延した。これに伴い、Cmaxは60%低下し、AUC_0-infは12%低下した。低脂肪食摂取後に投与したときにも同様の結果が得られ、Tmaxは空腹時に比べて2時間遅延し、Cmaxは50%低下、AUC_0-infは30%低下した。T_1/2は空腹時、高脂肪食摂取後及び低脂肪食摂取後でそれぞれ31.1、30.6及び31.5時間であり、食事による差はみられなかった⁴⁾。

エベロリムスの血球移行率は濃度に依存し、血中濃度が5ng/mLから5,000ng/mLに増加したとき、血球移行率は83%から27%に低下した（in vitro）⁵⁾。アフィニトール錠を用いて10mg/日を投与したときの血中濃度に相当する濃度では、血球移行率は約80%であった。外国人健康成人及び中等度の肝機能障害を有する外国人被験者における血漿蛋白結合率は約74%であった⁶⁾。

エベロリムスは主としてCYP3A4によって代謝される（in vitro）⁷⁾。外国人腎移植患者に¹⁴C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、エベロリムスは主に未変化体として血液中に存在し、その他の主な代謝物として3種の水酸化体及び環状ラクトンの加水分解による2種の開環体及びフォスファチジルコリン抱合体が検出された⁸⁾。

外国人腎移植患者に¹⁴C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、投与した放射能の約80%は糞中に排泄され、尿中には約5%が排泄された。なお、尿及び糞中に未変化体は検出されなかった⁸⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害

   外国人固形癌患者のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、クレアチニンクリアランス（25～178mL/min）はエベロリムスの見かけの全身クリアランス（CL/F）に対して有意な影響を及ぼさないことが示唆された⁹⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害

   外国人成人において、エベロリムスの血中濃度は肝機能障害により上昇し、軽度（Child-Pugh分類クラスA）、中等度（Child-Pugh分類クラスB）及び重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害を有する被験者にアフィニトール錠を用いて10mgを単回経口投与したときのAUC_0-infは、肝機能の正常な被験者のそれぞれ1.6倍、3.3倍、3.6倍であった¹⁰⁾。
   小児において、エベロリムスの薬物動態に対する肝機能障害の影響は検討されていない。

3. 16.6.3 小児での薬物動態
   1. (1) 外国人小児の結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫患者（3～17歳）にアフィニトール錠を投与したとき、体表面積あたりの投与量（1.5～14.6mg/m²）と血中トラフ濃度（0.5～20.8ng/mL）の間に用量比例関係が認められたことから、小児におけるクリアランスは体表面積に比例して増加することが示唆された¹¹⁾。
   2. (2) 小児を含む結節性硬化症に伴うてんかん部分発作患者（2～57歳）に本剤を投与したとき、体表面積あたりの投与量で標準化した血中トラフ濃度は、高年齢層（12歳以上）の小児に比べて低年齢層（12歳未満）の方が低かったことから、体表面積あたりのクリアランスは低年齢層の方が高年齢層より高いことが示唆された¹²⁾。
4. 16.6.4 高齢者での薬物動態

   外国人固形癌患者のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、年齢（27～85歳）はエベロリムスのCL/Fに対して有意な影響を及ぼさないことが示唆された⁹⁾。

1. 17.1.1 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（日本を含めた世界11ヵ国で実施された二重盲検比較試験）（参考）

   結節性硬化症又は孤発性リンパ脈管筋腫症に伴う長径3cm以上の腎血管筋脂肪腫患者^注1）を対象に、プラセボを対照群としてアフィニトール錠^注2）10mgを食直後に連日経口投与を行った。
   合計118例（日本人患者10例を含む）がエベロリムス群（79例）又はプラセボ群（39例）に無作為割付けされた。年齢の中央値は31.0（範囲：18.0～61.0）歳であった。主要評価項目である腎血管筋脂肪腫に対する奏効率は、エベロリムス群41.8%、プラセボ群0%であり、プラセボ群と比較してエベロリムス群で有意に高かった（無作為化時の酵素誘導作用性抗てんかん薬使用の有無により層別化したCochran-Mantel-Haenszelの正確検定p＜0.0001）（盲検期最終解析時データ：2011年6月カットオフ）¹³⁾。
   副作用発現頻度は、エベロリムス投与例（プラセボからエベロリムス投与へ切り替えた患者を含む）で99.1%（111/112例、日本人10例を含む）であった。主な副作用は、口内炎（口腔内潰瘍等を含む）70.5%（79例）、感染症57.1%（64例）、高コレステロール血症30.4%（34例）、ざ瘡25.9%（29例）、出血（膣出血、網膜出血、メレナ、血尿等）20.5%（23例）、無月経16.1%（18例）、疲労15.2%（17例）、白血球減少15.2%（17例）、高脂血症13.4%（15例）、低リン酸血症13.4%（15例）、下痢12.5%（14例）、悪心11.6%（13例）、末梢性浮腫11.6%（13例）、不規則月経11.6%（13例）、頭痛10.7%（12例）、血中コレステロール増加10.7%（12例）等であった（2015年2月カットオフ）。
   注1）孤発性リンパ脈管筋腫症に伴う腎血管筋脂肪腫は未承認
   注2）本試験で使用されたアフィニトール錠と分散錠の生物学的同等性は示されていない。

2. 17.1.2 海外第Ⅱ相臨床試験（海外で実施された医師主導単群試験）

   結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫患者を対象に、アフィニトール錠^注3）（開始用量3.0mg/m²の1日1回又は隔日投与、血中トラフ濃度を測定し5～15ng/mLを目標に投与量を調節）を同一時刻に経口投与した（投与量範囲1.25～17.5mg/日）。
   合計28例にエベロリムスが投与された。年齢の中央値は11.0（範囲：3～34）歳であった。主要評価項目の上衣下巨細胞性星細胞腫の最大病変の体積変化は、ベースライン時は中央値1.74（範囲：0.49～14.23）cm³であったのに対し、6ヵ月時点は中央値0.93（範囲：0.31～7.98）cm³であり、中央値で0.80（範囲：0.06～6.25）cm³の有意な縮小が認められた（片側Wilcoxon signed rank検定p＜0.001）（2010年12月カットオフ）¹¹⁾。
   副作用発現頻度は、エベロリムス群で100%（28/28例）であった。主な副作用は、感染症100%（28例）、口内炎（口腔内潰瘍等を含む）92.9%（26例）、ざ瘡28.6%（8例）、発熱28.6%（8例）、ざ瘡様皮膚炎25.0%（7例）、下痢21.4%（6例）、高トリグリセリド血症17.9%（5例）、血中コレステロール増加14.3%（4例）、血中トリグリセリド増加14.3%（4例）、咳嗽14.3%（4例）、蛋白尿14.3%（4例）、好中球減少10.7%（3例）、鼻漏10.7%（3例）等であった（2014 年1月カットオフ）。
   注3）本試験で使用されたアフィニトール錠と分散錠の生物学的同等性は示されていない。

3. 17.1.3 *海外第Ⅲ相臨床試験（世界10ヵ国で実施された二重盲検比較試験）

   結節性硬化症に伴う長径1cm以上の上衣下巨細胞性星細胞腫患者を対象に、プラセボを対照群として臨床試験錠1mg^注4,5）（開始用量4.5mg/m²/日^注6）、血中トラフ濃度を測定し5～15ng/mLを目標に投与量を調節）を食直後に連日経口投与を行った（投与量範囲1～22mg/日）。
   合計117例がエベロリムス群（78例）又はプラセボ群（39例）に無作為割付けされた。年齢の中央値は9.5（範囲：0.8～26.6）歳であった。主要評価項目である上衣下巨細胞性星細胞腫に対する奏効率は、エベロリムス群34.6%、プラセボ群0%であり、プラセボ群と比較してエベロリムス群で有意に高かった（無作為化時の酵素誘導作用性抗てんかん薬使用の有無により層別化したCochran-Mantel-Haenszelの正確検定p＜0.0001）（盲検期最終解析時データ：2011年3月カットオフ）¹⁴⁾。
   副作用発現頻度は、エベロリムス投与例（プラセボからエベロリムス投与へ切り替えた患者を含む）で89.2%（99/111例）であった。主な副作用は、口内炎（口腔内潰瘍等を含む）66.7%（74例）、感染症46.8%（52例）、好中球減少14.4%（16例）、高コレステロール血症11.7%（13例）、血中コレステロール増加11.7%（13例）、発熱10.8%（12例）等であった（2014年10月カットオフ）。
   注4）本試験で使用された臨床試験錠1mgとアフィニトール分散錠との生物学的同等性は示されていない。
   注5）臨床試験錠1mgとアフィニトール分散錠の薬物動態に関しては「16.薬物動態」の項参照
   注6）本剤の承認された開始用量は、アフィニトール錠と同じ3.0mg/m²である。

4. 17.1.4 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（日本を含めた世界25ヵ国で実施された二重盲検比較試験）

   抗てんかん薬の単剤又は併用による2種類以上のレジメンで十分な発作抑制効果が得られない結節性硬化症に伴うてんかん部分発作^注7）患者を対象に、プラセボを対照群として、1～3種類の抗てんかん薬の併用下で、本剤を年齢とCYP3A4又はPgp誘導剤の併用の有無に応じた用量（10歳未満でCYP3A4又はPgp誘導剤の併用あり：9.0mg/m²/日、10歳以上18歳未満でCYP3A4又はPgp誘導剤の併用あり：8.0mg/m²/日、18歳以上でCYP3A4又はPgp誘導剤の併用あり：5.0mg/m²/日、10歳未満でCYP3A4又はPgp誘導剤の併用なし：6.0mg/m²/日、10歳以上18歳未満でCYP3A4又はPgp誘導剤の併用なし：5.0mg/m²/日、18歳以上でCYP3A4又はPgp誘導剤の併用なし：3.0mg/m²/日）^注8）で投与開始し、以後は血中トラフ濃度を測定し低トラフ群では3～7ng/mL、高トラフ群では9～15ng/mLを目標に投与量を調節した^注9）。本剤又はプラセボは朝食後に連日経口投与を行った（投与量範囲：低トラフ群2～14mg/日、高トラフ群2～32mg/日）。
   合計366例（日本人患者35例を含む）がエベロリムス群（低トラフ群：117例、高トラフ群：130例）又はプラセボ群（119例）に無作為割付けされた。年齢の中央値は10.1（範囲：2.2～56.3）歳であった。主要評価項目である50%Responder rate（てんかん部分発作の発現頻度がベースラインから50%以上減少した被験者の割合）は、エベロリムス低トラフ群で28.2%、高トラフ群で40.0%、プラセボ群で15.1%であり、プラセボ群と比較していずれのエベロリムス群でも有意に高かった（無作為化時の年齢により層別化したCochran-Mantel-Haenszelの正確検定、低トラフ群p=0.008、高トラフ群p＜0.001）。
   副作用発現頻度は、エベロリムス投与例（プラセボからエベロリムス投与へ切り替えた患者を含む）で87.0%（314/361例、日本人35例を含む）であった。主な副作用は、口内炎（口腔内潰瘍等を含む）66.5%（240例）、感染症36.3%（131例）、下痢11.1%（40例）、発熱11.1%（40例）等であった（2017年10月カットオフ）¹²⁾。
   注7）本試験では運動要素が認められる発作は、発作時脳波によりその発作型が一次性全般発作であることが示される場合を除き、すべて部分発作とみなすこととした。
   注8）本剤の承認された開始用量は、3.0mg/m²である。
   注9）本剤の推奨される目標血中トラフ濃度は、5～15ng/mLである。

エベロリムスは、細胞内イムノフィリンであるFKBP（FK506 binding protein）12に結合した¹⁵⁾。エベロリムスとFKBP12の複合体がセリン・スレオニンキナーゼであるmTORを選択的に阻害すると考えられている。mTORは、p70S6キナーゼ及び4E-BP1をリン酸化することによって蛋白質合成を調節し、細胞の成長、増殖及び生存に関与する。
エベロリムスを投与された担癌マウス¹⁶⁾及び担癌ラット¹⁷⁾の腫瘍においてp70S6キナーゼが阻害され、エベロリムスを投与された担癌ラットの腫瘍において4E-BP1のリン酸化が阻害された¹⁷⁾。

In vitro試験において、エベロリムスはヒト及びげっ歯類由来腫瘍細胞株の増殖を抑制した^{18),19),20),21),22),23)}。また、in vivo試験において、エベロリムスはヒト腫瘍細胞株を異種移植したマウス^{24),25),26),27),28),29),30),31),32),33),34),35),36)}、同系腫瘍移植マウス³⁷⁾及び同系腫瘍移植ラット^17),38)の腫瘍増殖を抑制した。

In vitro試験において、エベロリムスは血管内皮増殖因子（VEGF）及び塩基性線維芽細胞増殖因子によるヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖を阻害した³⁹⁾。また、エベロリムスは腫瘍細胞からのVEGF産生を阻害した³⁷⁾。In vivo試験において、エベロリムスはマウスに皮下移植したVEGF含有チャンバー内の血管新生を阻害した⁴⁰⁾。B16/BL6メラノーマ細胞を同所性移植したマウスにおいて、エベロリムスは移植部位及び転移部位の腫瘍血管密度を減少させた³⁷⁾。

エベロリムスは、結節性硬化症の原因遺伝子と考えられているTuberous sclerosis（TSC）遺伝子のうち、TSC1遺伝子を神経細胞で欠損させたマウスの生存日数を延長し、脳内のリン酸化S6を低下させた⁴¹⁾。また、エベロリムスは、TSC2遺伝子をヘテロで欠損させたマウスでみられる腎腫瘍形成を抑制した⁴²⁾。