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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,,

1. 9.4.1 妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間はバリア法（コンドーム）を用いるよう指導すること。精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギ及びラットを用いた生殖発生毒性試験において、それぞれ臨床曝露量の0.01倍及び0.42倍で催奇形性が報告されている。,,

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重大な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患

   間質性肺疾患（2.1%）、肺臓炎（4.1%）があらわれることがある。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 体液貯留（54.6%）

   末梢性浮腫（52.6%）、低アルブミン血症（7.2%）、胸水（頻度不明）、心嚢液貯留（1.0%）等の体液貯留があらわれることがある。急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害（10.3%）

   AST増加（7.2%）、ALT増加（10.3%）等の肝機能障害があらわれることがある。,

4. 11.1.4 腎機能障害（25.8%）

   血中クレアチニン増加（25.8%）、腎不全（頻度不明）、急性腎障害（頻度不明）等の腎機能障害があらわれることがある。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラットにおいて、臨床曝露量の1.2～1.9倍に相当する用量で中枢神経系への影響（振戦、痙攣、脳（視床又は線条体）の空胞化等）が認められた。

日本人の進行固形癌患者にカプマチニブ200mg^注3)又は400mgを空腹時に1日2回反復経口投与したときのカプマチニブのPKパラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。カプマチニブ400mgを空腹時に1日2回反復経口投与したときの投与15日目におけるカプマチニブの蓄積率は1.99であった¹⁾。

また、国際共同第Ⅱ相試験で非小細胞肺癌患者に400mgを空腹時に1日2回反復経口投与してカプマチニブの薬物動態を評価した結果、累積率（1.39）から算出した有効半減期は6.54時間と推定され、反復投与後3日までに定常状態に達すると考えられる²⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（24例）に本剤600mg^注3)を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する低脂肪食投与におけるカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.11及び1.20であった。また、空腹時投与に対する高脂肪食投与におけるカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.15及び1.46であった³⁾（外国人データ）。

カプマチニブのヒト血漿タンパク結合率は96%であった。血液/血漿濃度比は、濃度範囲10～1,000ng/mLで1.5、高濃度10,000ng/mLでは0.9であった⁴⁾（in vitro）。

カプマチニブは主にCYP3A4及びアルデヒドオキシダーゼによって代謝される（in vitro）。健康成人（6例）に［¹⁴C］カプマチニブ600mg^注3)を単回経口投与したとき、投与12時間後までの血漿中に、主に未変化体及び薬理活性を示さない代謝物M16（酸化体）が検出された（血漿中総放射能のAUC_12hに対する割合は、それぞれ42.9及び21.5%）⁵⁾（外国人データ）。

健康成人（6例）に［¹⁴C］カプマチニブ600mg^注3)を単回経口投与したとき、投与168時間後までの尿及び糞中において、それぞれ投与放射能の21.8及び77.9%が排泄された。また、投与96時間までの尿中及び糞中において、それぞれ主にM16及び未変化体が検出された（投与放射能に対する割合は、それぞれ2.9及び42.1%）⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   カプマチニブ200mg^注3)を単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（9例）に対する軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害患者（6例）のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.724及び0.767であった。また、肝機能正常被験者（9例）に対する中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（8例）のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.828及び0.914であった。肝機能正常被験者（9例）に対する重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（6例）のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.02及び1.24であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   健康成人（25例）にリファンピシン（強力なCYP3A誘導剤）600mgを1日1回9日間反復経口投与し、カプマチニブ400mgを単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.441及び0.335であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 エファビレンツ

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、カプマチニブ（400mgを単回投与）単独投与時に対するエファビレンツ（中等度のCYP3A誘導剤）（600mgを1日1回投与）併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.683及び0.554であった⁸⁾。

3. 16.7.3 イトラコナゾール

   健康成人（26例）にイトラコナゾール（強力なCYP3A阻害剤）200mgを1日1回10日間反復経口投与し、カプマチニブ200mg^注3)を単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.03及び1.42であった⁷⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 カフェイン

   MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（30例）にカプマチニブ400mgを1日2回9日間反復経口投与し、カフェイン（CYP1A2の基質）100mgを単回経口投与したとき、カフェイン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のカフェインのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び2.34であった⁹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

   MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（25例）にカプマチニブ400mgを1日2回22日間反復経口投与し、ジゴキシン（P-gpの基質）0.25mgを単回経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のジゴキシンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.74及び1.47であった¹⁰⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ロスバスタチン

   MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（24例）にカプマチニブ400mgを1日2回22日間反復経口投与し、ロスバスタチン（BCRPの基質）10mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のロスバスタチンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ3.04及び2.08であった¹⁰⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 ラベプラゾール

   健康成人（20例）にラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）20mgを1日1回4日間反復経口投与し、カプマチニブ600mg^注3)を単回経口投与したとき、カプマチニブ単独投与時に対するラベプラゾール併用投与時のカプマチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.625及び0.748であった¹¹⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 その他
   1. (1) MET遺伝子変異等を有する進行固形癌患者（31例）にカプマチニブ400mgを1日2回9日間反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2.5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するカプマチニブ併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.22及び1.09であった⁹⁾（外国人データ）。
   2. (2) カプマチニブはP-gpの基質であり、CYP2C8、MATE1及びMATE2-Kを阻害した（IC50値は、それぞれ1.7、0.28及び0.29µmol/L）。また、M16（酸化体）はMATE1及びMATE2-Kを阻害した（IC50値は、それぞれ0.38及び0.63µmol/L）¹²⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ相試験（A2201/GEOMETRY-mono 1試験）

   MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたコホートにおいて、①化学療法歴のない患者28例（日本人患者2例を含む）及び②化学療法歴のある患者69例（日本人患者11例を含む）に本剤1回400mgを1日2回経口投与した。主要評価項目である独立画像判定機関の評価による奏効率（RECIST ver 1.1基準に基づく）は、それぞれ①67.9%（95%信頼区間：47.6-84.1）及び②40.6%（95%信頼区間：28.9-53.1）であった²⁾。
   副作用は、97例中87例（89.7%）に認められ、主な副作用は、末梢性浮腫52.6%（51/97例）、悪心37.1%（36/97例）、血中クレアチニン増加25.8%（25/97例）、嘔吐18.6%（18/97例）、疲労16.5%（16/97例）、食欲減退15.5%（15/97例）、下痢11.3%（11/97例）、リパーゼ増加11.3%（11/97例）及びALT増加10.3%（10/97例）であった。

カプマチニブは、間葉上皮転換因子（MET）に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、METのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

カプマチニブは、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異を有する非小細胞肺癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹³⁾（in vivo）。