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1. 9.1.1 膵炎又はその既往歴のある患者

   膵炎が悪化又は再発するおそれがある。,,

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   本剤投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行う等、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。BCR::ABL1チロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。

3. 9.1.3 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。,,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験において、臨床曝露量の10.7倍（ラット）及び3.0倍（ウサギ）に相当する用量で胚・胎児毒性（ウサギ）及び催奇形性（ラット及びウサギ）が認められた。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **骨髄抑制

   血小板減少症（26.1%）、好中球減少症（21.1%）、発熱性好中球減少症（0.6%）、貧血（6.7%）等があらわれることがある。,

2. 11.1.2 **膵炎

   膵炎（0.6%）、リパーゼ増加（6.2%）、アミラーゼ増加（4.2%）等があらわれることがある。,,

3. 11.1.3 **QT間隔延長（0.8%）

   ,,

4. 11.1.4 **感染症

   肺炎（0.3%）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 **血管閉塞性事象

   脳梗塞（0.3%）、心筋虚血（0.3%）等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ** In vitro光毒性試験において陽性結果が得られた。また、動物実験（マウス）において、臨床曝露量の14.7倍に相当する用量で皮膚光感作性が認められた。
2. 15.2.2 **,*ラットを用いた2年間がん原性試験において、臨床曝露量の約2倍に相当する用量を投与した雌の卵巣でセルトリ細胞の過形成、臨床曝露量の約6倍に相当する用量を投与した雌の卵巣で良性のセルトリ細胞腫が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった¹⁾。

   日本人健康成人に本剤40mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   n	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・h/mL）	Tmax＊ （h）	T1/2 （h）
   23	943 （27.4）	9200 （18.5）	2.00 （1.00-4.00）	12.6 （10.0）
   幾何平均値（幾何CV%） ＊Tmaxは中央値（最小値-最大値）

   

2. 16.1.2 **反復投与
   1. (1) 初発の慢性骨髄性白血病

      日本人を含む初発の慢性骨髄性白血病患者に、本剤80mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの定常状態（投与開始第8日目）における薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった²⁾。

      初発の慢性骨髄性白血病患者に本剤80mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

      n	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・h/mL）	Tmax＊ （h）
      26	1470（38.2）	8590（42.2）	2.00（0.883-3.18）
      幾何平均値（幾何CV%） ＊Tmaxは中央値（最小値-最大値）

      

   2. (2) 前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病

      日本人を含む前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病患者に、本剤40mg^注1）を空腹時に1日2回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであり、投与29日目の累積比は1.65であった。また、本剤10～200mg^注1）を1日2回反復経口投与したとき、Cmax及びAUCは用量比を上回って増加した³⁾。

      前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病患者に本剤40mgを空腹時に1日2回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

      日	n	Cmax （ng/mL）	AUClast （ng・h/mL）	Tmax＊ （h）
      第1日目	30	537（74.3）	2250（69.3）	2.10（1.95-5.62）
      第15日目	12	718（57.0）	3790（53.0）	2.11（1.97-4.03）
      第29日目	30	793（48.9）	3970（49.6）	2.01（1.00-6.00）
      幾何平均値（幾何CV%） ＊Tmaxは中央値（最小値-最大値）

      

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（24例）に本剤40mg^注1）を空腹時、低脂肪食、及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時に対するCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は低脂肪食摂取後では0.652及び0.700、高脂肪食摂取後では0.318及び0.377であった⁴⁾（外国人データ）。

アシミニブのヒト血漿蛋白結合率は97.3%であり、濃度に依存しなかった⁵⁾（in vitro）。

アシミニブの酸化には主にCYP3A4、グルクロン酸抱合には主にUGT2B7が関与し、グルクロン酸抱合の一部にはUGT2B17、1A3及び1A4が関与することが示された⁶⁾（in vitro）。健康成人（4例）に¹⁴C標識した本剤80mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与24時間後までの血漿中には主に未変化体が検出され、主な代謝物としてM30.5（O-グルクロン酸抱合体）及びM44（酸化体）が検出された（血漿中総放射能のAUC_0-24hに対する割合は、それぞれ92.7%、4.93%、及び1.88%）⁶⁾（外国人データ）。

健康成人（4例）に¹⁴C標識した本剤80mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与放射能の80.0%が糞中に、11.0%が尿中に排泄された。糞中に排泄された未変化体は投与放射能の56.7%であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、腎機能が正常な被験者（6例）に対する重度（体表面積未補正のeGFRが30mL/min未満で透析を必要としない）の腎機能障害患者（8例）における本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.08及び1.56であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、肝機能が正常な被験者（8例）に対する軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害患者（8例）における本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.26及び1.22であった。中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（8例）におけるCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.983及び1.03であった。また、重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（8例）におけるCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.29及び1.66であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール（内用液）

   健康成人（18例）にイトラコナゾール（添加剤としてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン8gを含有する内用液）200mgを1日1回8日間反復投与し、本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するイトラコナゾール（内用液）併用投与時の本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.499及び0.598であった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 ワルファリン

   健康成人（22例）に本剤40mg^注1）を空腹時に1日2回5日間反復経口投与し、ワルファリン（CYP2C9の基質）5mgを単回投与したとき、単独投与時に対する本剤併用時のS-ワルファリンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.08及び1.41であった⁹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 *ロスバスタチン、サラゾスルファピリジン

   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、本剤の併用によりロスバスタチン、サラゾスルファピリジン（BCRPの基質）の血中濃度が上昇する可能性が示唆された。

4. 16.7.4 **ジゴキシン

   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、本剤の併用によりジゴキシン（P-gpの基質）の血中濃度が上昇する可能性が示唆された。

5. 16.7.5 その他
   1. (1) 健康成人（10例）にイトラコナゾール（添加剤としてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含有しないカプセル剤）200mgを1日1回8日間反復投与し、本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するイトラコナゾール（カプセル剤）併用投与時の本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.04及び1.04であった⁸⁾（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人（14例）にクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）500mgを1日2回8日間反復投与し、本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するクラリスロマイシン併用投与時の本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.19及び1.36であった⁸⁾（外国人データ）。
   3. (3) 健康成人（18例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回6日間反復投与し、本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するリファンピシン併用投与時の本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.09及び0.851であった⁸⁾（外国人データ）。
   4. (4) 健康成人（19例）にキニジン（P-gp阻害剤）300mgを1日3回6日間反復投与し、本剤40mg^注1）を空腹時に単回経口投与したとき、単独投与時に対するキニジン併用投与時の本剤のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.887及び0.871であった⁸⁾（外国人データ）。
   5. (5) 健康成人（22例）に本剤40mg^注1）を空腹時に1日2回5日間反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）4mgを単回投与したとき、単独投与時に対する本剤併用時のミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.11及び1.28であった⁹⁾（外国人データ）。
   6. (6) 健康成人（25例）に本剤40mg^注1）を空腹時に1日2回3日間反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回投与したとき、単独投与時に対する本剤併用時のレパグリニドのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.14及び1.08であった⁹⁾（外国人データ）。
   7. (7) 本剤はBCRPの基質であり、CYP1A2を誘導し、UGT1A1及びP-gpを阻害した¹⁰⁾（in vitro）。

注1）本剤の承認された用法及び用量は、1回80mgを1日1回である。

1. 17.1.1 **国際共同第Ⅲ相試験（J12301/ASC4FIRST試験）

   初発のPh陽性慢性期の慢性骨髄性白血病患者405例（日本人患者38例を含む）を対象に、本剤1回80mgを1日1回空腹時、又はランダム化前に医師が選択したチロシンキナーゼ阻害剤（TKI：イマチニブ1回400mgを1日1回、ニロチニブ1回300mgを1日2回、ダサチニブ1回100mgを1日1回又はボスチニブ1回400mgを1日1回）を経口投与した。主要目的は48週時点の分子遺伝学的大奏効（MMR）率を指標としてランダム化された全患者（全体）及びランダム化前に選択されたTKIがイマチニブの患者（イマチニブ層）での本剤の有効性を医師選択TKIと比較することとした。結果は下表のとおりであり、全体及びイマチニブ層の両方で、医師選択TKI群に対する本剤群の優越性が検証された（2023年11月28日データカットオフ）。

   	全体		イマチニブ層
   	本剤群	医師選択TKI群	本剤群	医師選択TKI群
   例数a）	201	204	101	102
   MMR達成例	136	100	70	41
   MMR率 （95%信頼区間）	67.66% （60.72, 74.07）	49.02% （41.97, 56.10）	69.31% （59.34, 78.10）	40.20% （30.61, 50.37）
   共通リスク差 （95%信頼区間）b）	18.88%（9.59, 28.17）		29.55%（16.91, 42.18）
   P値c）	<0.001		<0.001
   a）405例がランダム化され、401例（本剤群200例、医師選択のTKI群201例）が治験薬を投与した。 b）層別因子［ELTSリスクスコア（全体及びイマチニブ層）、ランダム化前に選択されたTKI（全体）］によるMantel-Haenszel法により信頼区間を推定 c）層別因子による片側Cochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定（有意水準片側0.025）。なお多重性の調整はグラフィカルゲートキーピング法にて行い、調整後のp値を算出した。

   本剤群の安全性評価対象例200例中、副作用は75.0%（150例）に発現した。主な副作用は血小板数減少14.0%（28例）、好中球数減少13.5%（27例）、血小板減少症13.5%（27例）、発疹11.0%（22例）、好中球減少症10.0%（20例）、白血球数減少10.0%（20例）等であった¹¹⁾。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（A2301/ASCEMBL試験）

   2つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容の慢性期の慢性骨髄性白血病患者^注1）233例（日本人患者16例を含む）を対象に、本剤1回40mg^注2）を1日2回空腹時、又はボスチニブ500mgを1日1回食後に経口投与した。主要評価項目である24週時点の分子遺伝学的大奏効（MMR）率（2020年5月25日データカットオフ）は下表のとおりであり、ボスチニブ群に対する本剤群の優越性が検証された。

   	本剤群	ボスチニブ群
   例数	157a）	76
   MMR達成例	40	10
   MMR率 （95%信頼区間）	25.48% （18.87, 33.04）	13.16% （6.49, 22.87）
   MMR群間差 （95%信頼区間）	12.32%（2.11, 22.53）
   共通リスク差 （95%信頼区間）b）	12.24%（2.19, 22.30）
   P値c）	0.029
   a）157例が本剤群にランダム化され156例が本剤を投与した。 b）層別因子（ベースライン時点での細胞遺伝学的大奏効の有無）によるMantel-Haenszel法により信頼区間を推定 c）層別因子によるCochran-Mantel-Haenszel検定（有意水準両側0.05）

   **本剤群の安全性評価対象例156例中、副作用は66.0%（103例）に発現した。主な副作用は血小板減少症19.9%（31例）、好中球減少症15.4%（24例）、頭痛9.0%（14例）、悪心6.4%（10例）、疲労5.8%（9例）及び貧血5.1%（8例）等であった¹²⁾（2021年1月6日データカットオフ）。
   
   注1）ABL1遺伝子のT315I又はV299L変異の既往が確認された患者は除外された。
   注2）本剤の承認された用法及び用量は、1回80mgを1日1回である。

アシミニブは、ABL1のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。アシミニブは、ABL1のミリストイルポケットに結合することで、BCR::ABL1融合タンパクのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

1. 18.2.1 アシミニブは、野生型のBCR::ABL1融合タンパクを発現する9種類のヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株（BV-173、CML-T1、KCL-22細胞株等）等に対して増殖抑制作用を示した^13),14)（in vitro）。
2. 18.2.2 アシミニブは、野生型又は変異型（T315I）のBCR::ABL1融合タンパクを発現するKCL-22細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^15),16)（in vivo）。