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1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者又は末期腎不全患者

   投与の可否を慎重に判断すること。重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス（CLcr）15～29mL/分）又は末期腎不全患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 男性には、本剤投与中及び最終投与後14週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
2. 9.4.2 放射線に起因する生殖細胞への影響等があらわれる可能性があることを考慮すること。本剤の推奨累積投与量44.4GBqは、精巣への放射線吸収量として不妊を引き起こす可能性のある範囲に該当する。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   貧血（22.4%）、血小板減少症（13.5%）、白血球減少症（12.3%）、リンパ球減少症（9.2%）、汎血球減少症（1.0%）、骨髄機能不全（0.1%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

2. 11.1.2 腎機能障害（3.6%）

   急性腎障害、腎不全、血中クレアチニン増加、血中尿素増加等の腎機能障害があらわれることがある。,

1. 14.1.1 投与前に遮蔽したスクリーン下で目視による確認を行い、微粒子又は変色が認められる場合は、バイアルを廃棄すること。
2. 14.1.2 他の薬剤と混合しないこと。

1. 14.2.1 膀胱部の被曝を軽減させるため、本剤投与前後にできるだけ患者に水分を摂取させ、排尿させること。

放射線曝露により、二次発癌や遺伝子異常のリスクが増加する可能性がある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人去勢抵抗性前立腺癌患者（3例）に本剤7.4GBqを単回静脈内投与したときの血液中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   日本人患者に本剤7.4GBqを単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   n	Cmax（ng/mL）	AUCinf（h・ng/mL）	CL（L/h）	T1/2（h）
   3	13.3（24.8）	57.9（30.6）	1.71（15.5）	28.9（1.65）
   幾何平均値（幾何CV%）

1. 16.3.1 吸収線量

   日本人去勢抵抗性前立腺癌患者（3例）に本剤7.4GBqを単回又は6回静脈内投与したときの各臓器の吸収線量推定値は以下のとおりであった¹⁾。

   	本剤7.4GBqを単回静脈内投与（Gy）		本剤7.4GBqを6回（累積放射能として44.4GBq）静脈内投与（Gy）
   臓器	平均値	標準偏差	平均値	標準偏差
   副腎	0.15	0.029	0.92	0.18
   脳	0.11	0.055	0.68	0.33
   食道	0.10	0.023	0.61	0.14
   眼	0.090	0.020	0.54	0.12
   胆嚢壁	0.13	0.031	0.77	0.18
   左結腸	3.5	1.3	21	7.8
   小腸	0.38	0.12	2.3	0.75
   胃壁	0.10	0.024	0.62	0.14
   右結腸	1.9	0.70	11	4.2
   直腸	3.3	1.2	20	7.4
   心臓壁	0.45	0.19	2.7	1.1
   腎臓	2.6	0.44	15	2.6
   涙腺	15	7.4	90	45
   肝臓	0.74	0.093	4.4	0.56
   肺	0.30	0.025	1.8	0.15
   膵臓	0.12	0.027	0.69	0.16
   前立腺	0.12	0.024	0.72	0.15
   唾液腺	5.8	0.19	35	1.2
   赤色骨髄	0.25	0.053	1.5	0.32
   骨形成原細胞	0.19	0.037	1.1	0.22
   脾臓	0.54	0.12	3.2	0.71
   精巣	0.092	0.020	0.55	0.12
   胸腺	0.096	0.020	0.58	0.13
   甲状腺	0.37	0.049	2.2	0.29
   膀胱壁	2.5	0.091	15	0.55
   全身	0.18	0.037	1.1	0.22

2. 16.3.2 血漿蛋白結合

   非標識及び非放射性ルテチウムビピボチドテトラキセタン（¹⁷⁵Lu）のヒト血漿中での蛋白結合率は約60%～70%であった²⁾（in vitro）。

放射性ルテチウムビピボチドテトラキセタン（¹⁷⁷Lu）は肝臓及び腎臓で代謝されない³⁾（in vitro）。

本剤は主に腎臓を介して排泄される。去勢抵抗性前立腺癌患者30例に本剤を投与した結果、最初の48時間までに本剤の投与量の約50%が尿中に排泄されることが示された。また、本剤の投与量の約1～5%が糞中に排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   母集団薬物動態解析を用いて、本剤の薬物動態に対する軽度から中等度の腎機能障害の影響を評価した結果、本剤の曝露量が増加する傾向が認められた⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（A11201試験）

   PSMA陽性^注1）の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者のうち、①1剤以上の新規アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）及び1^注2）又は2剤のタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある患者12例、②1剤のARSIによる治療歴があり、タキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のない^注3）患者18例を対象に、①では本剤（7.4GBqを6週間間隔で最大6回静脈内投与）とBSC/BSoC^注4）との併用投与の有効性、安全性等を、②では本剤の有効性、安全性等を検討することを目的とした非盲検非対照試験を実施した。
   主要評価項目である治験担当医師判定による奏効率^注5）［90%信頼区間］（%）はそれぞれ、①25.0［7.2, 52.7］、②33.3［15.6, 55.4］であった。

   注1）ガリウム（⁶⁸Ga）ゴゼトチドを用いたPET/CT検査で、中央判定によりPSMA陽性と診断された患者

   注2）2剤目のタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療が適応にならないと治験担当医師に判断された場合に、組入れ可能とされた。

   注3）2剤目のARSIによる治療が適切と治験担当医師に判断された患者が対象とされた。

   注4）アンドロゲン除去療法（ADT）、ARSIの使用は可とされ、他の治験薬、細胞傷害性抗悪性腫瘍剤、免疫療法、他の放射性医薬品、半身放射線療法、PARP阻害剤及びAKT阻害剤の使用は不可とされた。

   注5）前立腺癌ワーキンググループ3（PCWG3）基準に基づく奏効率

   本剤の副作用は30例中20例（66.7%）に認められた。主な副作用は便秘及び血小板数減少各6例（20.0%）、貧血5例（16.7%）、口内乾燥及び倦怠感各4例（13.3%）、悪心、食欲減退及び味覚不全各3例（10.0%）であった（2023年12月8日データカットオフ）¹⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（A12301/VISION試験）

   1剤以上のARSI及び1^注1）又は2剤のタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のあるPSMA陽性^注2）のmCRPC患者831例を対象に、本剤（7.4GBqを6週間間隔で最大6回静脈内投与）とBSC/BSoC^注3）との併用投与の有効性及び安全性をBSC/BSoCと比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目であるPCWG3基準に基づく盲検下独立中央判定による画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）及び全生存期間（OS）は、BSC/BSoC群と比較して本剤+BSC/BSoC群で統計学的に有意な延長を示した（2021年1月27日データカットオフ）。

   注1）2剤目のタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療が適応にならないと治験担当医師に判断された場合に、組入れ可能とされた。

   注2）ガリウム（⁶⁸Ga）ゴゼトチドを用いたPET/CT検査で、中央判定によりPSMA陽性と診断された患者

   注3）ADT、ARSIの使用は可とされ、他の治験薬、細胞傷害性抗悪性腫瘍剤、免疫療法、他の放射性医薬品及び半身放射線療法の使用は不可とされた。

   VISION試験：主要評価項目の成績

   	本剤+BSC/BSoC群	BSC/BSoC群
   画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）＊1,2	N=385	N=196
   イベント数（%）	254（66.0）	93（47.4）
   中央値（月）［99.2%信頼区間］＊3	8.7［7.9, 10.8］	3.4［2.4, 4.0］
   ハザード比［99.2%信頼区間］＊4	0.40［0.29, 0.57］
   P値＊5	＜0.001
   全生存期間（OS）＊6	N=551	N=280
   イベント数（%）	343（62.3）	187（66.8）
   中央値（月）［95%信頼区間］＊3	15.3［14.2, 16.9］	11.3［9.8, 13.5］
   ハザード比［95%信頼区間］＊4	0.62［0.52, 0.74］
   P値＊7	＜0.001
   ＊1 PCWG3基準に基づく盲検下独立中央判定 ＊2 BSC/BSoC群で同意撤回による脱落割合が高かったことから、治験実施医療機関への教育等を行った後に無作為化された患者がPFS-FASとして解析対象集団とされた。 ＊3 Kaplan-Meier法 ＊4 層別Cox比例ハザードモデル ＊5 層別log-rank検定、有意水準（片側）0.004 ＊6 本試験に登録され、無作為化された患者がFASとして解析対象集団とされた。 ＊7 層別log-rank検定、有意水準（片側）0.025

   

   

   本剤の副作用は529例中451例（85.3%）に認められた。主な副作用は口内乾燥190例（35.9%）、疲労166例（31.4%）、悪心148例（28.0%）であった（2023年12月14日データカットオフ）⁶⁾。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（B12302/PSMAfore試験）

   1剤のARSIによる治療歴があり、タキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のない^注1）PSMA陽性^注2）のmCRPC患者469例を対象に、BSC^注3）の併用下で、本剤（7.4GBqを6週間間隔で最大6回静脈内投与）と治験担当医師により選択された2剤目のARSIの有効性及び安全性を検討することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目であるPCWG3基準に基づく盲検下独立中央判定によるrPFSは、ARSI群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長を示した（2022年10月2日データカットオフ）。

   注1）タキサン系抗悪性腫瘍剤による治療を延期することが適切と治験担当医師に判断された場合に、組入れ可能とされた。

   注2）ガリウム（⁶⁸Ga）ゴゼトチドを用いたPET/CT検査で、中央判定によりPSMA陽性と診断された患者。

   注3）ADTの使用は可とされ、他の治験薬、生物学的製剤、免疫療法、細胞傷害性抗悪性腫瘍剤、他の放射性医薬品、PARP阻害剤及び半身放射線療法の使用は不可とされた。また、本剤群ではARSIの使用は不可とされた。

   PSMAfore試験：主要評価項目の成績

   画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）＊1	本剤群 N=233	ARSI群 N=234
   イベント数（%）	60（25.8）	106（45.3）
   中央値（月）［95%信頼区間］＊2	9.30［6.77, －］	5.55［4.04, 5.95］
   ハザード比［95%信頼区間］＊3	0.41［0.29, 0.56］
   P値＊4	＜0.0001
   －：推定不能 ＊1 PCWG3基準に従った盲検下独立中央判定（データカットオフ 2022年10月2日） ＊2 Kaplan-Meier法 ＊3 層別Cox比例ハザードモデル ＊4 層別log-rank検定、有意水準（片側）0.025

   

   本剤の副作用は227例中199例（87.7%）に認められた。主な副作用は口内乾燥126例（55.5%）、悪心59例（26.0%）、無力症55例（24.2%）、疲労42例（18.5%）、貧血33例（14.5%）、食欲減退32例（14.1%）であった（2024年2月27日データカットオフ）⁷⁾。

ルテチウムビピボチドテトラキセタン（¹⁷⁷Lu）は、PSMAのリガンドであるビピボチドテトラキセタンと¹⁷⁷Lu（ルテチウムの放射性同位体）の錯体である。本剤は前立腺癌で高発現するPSMAに結合し、¹⁷⁷Luから放出されるベータ線が細胞を傷害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。