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1. 9.1.1 QT延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群のある患者、心疾患のある患者、低カリウム血症や低マグネシウム血症のある患者等）

   心電図モニターを行うなど観察を十分に行うこと。本剤はQT延長を起こすおそれがある。

*妊娠する可能性のある女性には、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること。また、本剤投与中及び最終投与後最初の月経までの間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊娠14週未満の妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠14週以降の妊婦には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験の結果から、本剤の器官形成期の投与により重篤な先天性欠損が起こる可能性が示唆されている。アルテメテル・ルメファントリン又はアルテメテルの胚・胎児発生に関する試験（ラット及びウサギ）では、臨床曝露量（アルテメテル及びDHAとして）の等倍未満となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、早期吸収胚数、総吸収胚数及び着床後胚死亡率の増加、並びに生存胎児数の減少が報告されている。アルテメテル・ルメファントリンの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（ラット）では、臨床曝露量（アルテメテル、DHA及びルメファントリンとして）の等倍以下となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、妊娠期間の延長、着床後胚死亡率の増加及び生存胎児数の減少が認められたことが報告されている。Artemisinin系薬物を妊娠動物の器官形成期に投与した動物実験において、胚・胎児死亡及び催奇形性（ラット及びウサギ）、胎児死亡（サル）が報告されている。,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験において、本剤の乳汁中への移行が示唆されている。

低出生体重児、新生児又は体重5kg未満の小児に対する臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 QT延長（頻度不明）

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラットを用いた受胎能及び初期胚発生に関する試験において、臨床曝露量（アルテメテル、DHA及びルメファントリンとして）の約8倍以上、約23倍以上及び約等倍となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、異常精子数及び着床前胚死亡率の増加、並びに精巣上体精子数、精子運動性、授胎能、妊娠率、生存胚数及び着床数の低下が認められたことが報告されている。
2. 15.2.2 アルテメテルのラット及びイヌを用いた筋肉内投与による毒性試験において、ラットでは25mg/kg/日以上の用量で7日間以上、イヌでは20mg/kg/日以上の用量で8日間以上の投与により、脳幹の核でニューロン変性を主とする病理組織学的変化が認められた。一方、経口投与による13週間反復投与毒性試験では、最高用量（ラット：200mg/kg/日、イヌ：300mg/kg/日）群においても脳の変化は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性に本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を高脂肪食摂取後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。

   日本人健康成人男性に本剤80/480mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   成分	アルテメテル	DHA	ルメファントリン
   Cmax	90.7±52.3 （ng/mL）	83.1±24.4 （ng/mL）	9.84±2.27 （μg/mL）
   AUClast	255±152 （ng・h/mL）	263±65.7 （ng・h/mL）	220±63.3 （μg・h/mL）
   AUCinf	280±156 （ng・h/mL）	283±64.7 （ng・h/mL）	231±69.6 （μg・h/mL）
   Tmax※（h）	1.50（0.75；4.00）	2.00（1.50；4.00）	6.00（5.00；12.0）
   T1/2（h）	2.09±1.39	1.62±0.382	87.4±22.0
   12例、平均±標準偏差、※：中央値（範囲）

   

   

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人に本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を高脂肪食摂取後に反復経口投与したとき、アルテメテルの血漿中濃度は時間依存的に減少し、DHAは増加すると考えられた。ルメファントリンの消失半減期が長いことから、曝露量は累積する傾向が認められた²⁾ （外国人のデータ）。
   2. (2) 12歳以下の小児マラリア患者を対象として、体重5kg以上15kg未満の患者には1錠、15kg以上25kg未満の患者には2錠、25kg以上35kg未満の患者には3錠を粉砕して投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾ （外国人のデータ）。

      小児患者に本剤を粉砕して投与したときの薬物動態パラメータ（外国人のデータ）

      成分	5kg以上 15kg未満	15kg以上 25kg未満	25kg以上 35kg未満
      アルテメテル	55例	29例	8例
      Cmax（ng/mL）	188±168	198±179	174±145
      DHA	56例	29例	8例
      Cmax（ng/mL）	54.7±58.9	79.8±80.5	68.4±23.4
      ルメファントリン	194例	102例	19例
      Cmax（μg/mL）	6.13a）	9.37b）	21.9c）
      AUClast（μg・h/mL）	577	699	1,150
      平均±標準偏差、a）101例、b）53例、c）1例

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にアルテメテル・ルメファントリン合剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を単回経口投与したとき、アルテメテルのC_max及びAUC_0-tは空腹時投与ではそれぞれ52.3ng/mL（CV%：86%）及び143ng・h/mL（77%）であった。高脂肪食摂取後では104ng/mL（51%）及び338ng・h/mL（52%）であり、アルテメテルの曝露量は空腹時投与に比べ約2倍であった。ルメファントリンのC_max及びAUC_0-168hは空腹時投与では383ng/mL（40%）及び6,806ng・h/mL（48%）であった。高脂肪食摂取後では5,099ng/mL（37%）及び107,845ng・h/mL（44%）であり、ルメファントリンの曝露量は空腹時投与に比べ約16倍であった⁴⁾ （外国人のデータ）。

ヒトにおけるアルテメテル及びルメファントリンの血漿蛋白結合率はそれぞれ95.4%及び99.7%であった。DHAの血清蛋白結合率は47%～76%であった。アルテメテル及びルメファントリンの血球移行率は11%及び8%であった⁵⁾ 。

アルテメテルは活性代謝物のDHAに代謝され、主な代謝酵素はCYP3A4/5である。ルメファントリンはCYP3A4によりN-脱ブチル化される⁶⁾ 。また、ルメファントリンは、in vitroにおいて、CYP2D6の活性を阻害した（Ki値：0.997μmol/L）⁴⁾ 。成人マラリア患者に本剤4錠を1日2回3日間計6回投与したとき、ルメファントリンの活性代謝物であるdesbutyl-ルメファントリンが検出されたが、その曝露量はルメファントリンの曝露量の1%未満であった⁷⁾ （外国人のデータ）。

本剤を粉砕して健康成人に単回経口投与したとき、アルテメテル及びルメファントリンともに尿中には排泄されず、アルテメテルの投与量の0.01%未満のDHAが検出された⁸⁾ （外国人のデータ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   HIV-1と結核の重複感染を有するマラリア患者ではない成人にリファンピシン（600mg/日）と本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を併用投与したとき、単独投与に比べてアルテメテルのC_max及びAUC_0-12hはそれぞれ約83%及び約89%減少、DHAのC_max及びAUC_0-12hは約78%及び約85%減少、並びに投与8日目のルメファントリンの血漿中濃度及び投与3から25日目までのAUCは、約84%及び約68%減少した⁹⁾ （外国人のデータ）。,

2. 16.7.2 ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

   健康成人にケトコナゾール（初回投与400mg、4日間反復投与200mg/日）と本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を併用投与したとき、アルテメテルのC_max及びAUC_lastはそれぞれ約2.2倍（CV%：34～38%）及び約2.5倍（39～45%）に増加した。DHAのC_max及びAUC_lastは約1.4倍（39～43%）及び約1.7倍（29～36%）に増加した。ルメファントリンのC_max及びAUC_lastは約1.3倍（44～47%）及び約1.6倍（58～61%）に増加した¹⁰⁾ （外国人のデータ）。

3. 16.7.3 メフロキン

   健康成人にメフロキン（初回投与500mg、2回目及び3回目投与250mg）と本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を併用投与したとき、アルテメテル及びDHAの曝露量に影響はみられなかった。ルメファントリンのC_max及びAUC_0-816hはそれぞれ32%及び41%減少した。メフロキンのC_max及びAUCは4%減少及び18%増加した¹¹⁾ （外国人のデータ）。

4. 16.7.4 キニーネ（注射剤は国内未発売）

   健康成人にキニーネ（10mg/kg）の静脈内投与と本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を併用投与したとき、ルメファントリン及びキニーネの血漿中濃度に影響は認められなかった。アルテメテルのC_max及びAUC_62h-lastはそれぞれ17%（CV%：47～82%）及び46%（63～142%）減少した。DHAのC_max及びAUC_62h-lastは11%（31～40%）及び37%（39～40%）減少した¹²⁾ （外国人のデータ）。

5. 16.7.5 ロピナビル・リトナビル

   健康成人にロピナビル・リトナビル（400/100mg、1日2回）と本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を併用投与したとき、単独投与と比べてアルテメテルのC_max及びAUC_infはそれぞれ約22%及び約34%減少、DHAのC_max及びAUC_infは約36%及び約45%減少した。また、ルメファントリンのC_max及びAUC_infは、単独投与と比べて約1.4倍及び約2.3倍に増加した。ロピナビルの曝露量に本剤との併用による影響は認められなかった。リトナビルを単独投与したときのC_maxとAUC_0-12hは516ng/mL及び3.07μg・h/mL、リトナビルと本剤を併用投与したときのC_maxとAUC_0-12hは585ng/mL及び3.47μg・h/mLだった¹³⁾ （外国人のデータ）。

6. 16.7.6 エファビレンツ

   健康成人にエファビレンツ（600mg/日）と本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を併用投与したとき、単独投与と比べてアルテメテルのC_max及びAUC_infはそれぞれ約21%及び約34%減少、DHAのC_max及びAUC_infは約38%及び約39%減少、ルメファントリンのC_max及びAUC_infは約4%増加及び約22%減少した。エファビレンツのC_max及びAUC_0-24hは9%及び17%減少した¹⁴⁾ （外国人のデータ）。

7. 16.7.7 グレープフルーツジュース

   健康成人において、アルテメテル100mgをグレープフルーツジュース350mLと共に服用したとき、アルテメテル及びDHAのC_max（107±28及び85±26ng/mL）及びAUC_0-8h（336±53及び276±83ng・h/mL）は、水で服用したときのC_max（42±17及び67±34ng/mL）及びAUC_0-8h（177±49及び239±105ng・h/mL）と比ベ高値を示した¹⁵⁾ （外国人のデータ）。

1. 17.1.1 外国第III相試験（A026試験）

   合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された2歳以上の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8時間後、その後は朝夕1日2回2日間（計6回）投与した本剤投与群とメフロキン錠及びarticulate錠を併用したMAS投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験（総症例200例）を実施した。投与開始28日後の治癒率（PCR corrected）^注1) （治癒例数/評価可能症例数^注2) ）は、本剤投与群で97.7%（130/133）、MAS投与群で100.0%（47/47）であった¹⁶⁾ 。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で22.0%（33/150例）であった。主な副作用は、食欲不振6.0%（9例）、浮動性めまい5.3%（8例）、無力症、悪心、腹痛各2.7%（4例）等であった。

2. 17.1.2 外国第III相試験（A028試験）

   合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された13歳以上かつ体重35kg以上の患者を対象とし、本剤4錠を初回、初回投与8時間後、その後は朝夕1日2回2日間（計6回）投与した本剤投与群とメフロキン錠及びartesunate錠を併用したMAS投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験（総症例219例）を実施した。投与開始28日後の治癒率（PCR corrected）^注1) （治癒例数/評価可能症例数^注2) ）は、本剤投与群で96.1%（148/154）、MAS投与群で100.0%（53/53）であった¹⁶⁾ 。
   本剤投与群で副作用は発現しなかった。

3. 17.1.3 外国第IV相試験（A2401試験）

   合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された18歳以上のnon-immune^注3) 患者を対象とし、本剤4錠を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回投与した非盲検、非対照試験（総症例165例）を実施した。投与開始28日後の治癒率（PCR corrected）^注1) （治癒例数/評価可能症例数^注2) ）は、本剤投与群で96.0%（119/124）であった¹⁶⁾ 。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で29.1%（48/165例）であった。主な副作用は、不眠症6.7%（11例）、頭痛、回転性めまい、嘔吐各3.6%（6例）等であった。

4. 17.1.4 外国第III相試験（A2403試験）

   合併症のない急性熱帯熱マラリアと診断された体重5kg以上25kg以下の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回投与した非盲検、非対照試験（総症例310例）を実施した。投与開始28日後の治癒率（PCR corrected）^注1) （治癒例数/評価可能症例数^注2) ）は、本剤投与群で96.7%（289/299）であった。体重カテゴリー別の投与開始28日後の治癒率は、下表のとおりであった¹⁶⁾ 。

   投与群 （被験者数）	体重 カテゴリー	投与開始28日後の治癒率 （PCR corrected）2) % （治癒例数/評価可能症例数3) ）
   本剤 （310例）	5kg以上 15kg未満	96.9（248/256）
   	15kg以上 25kg未満	95.1（39/41）

   副作用発現頻度は、本剤投与群で24.5%（76/310例）であった。主な副作用は、貧血4.8%（15例）、嘔吐4.5%（14例）、間代4.2%（13例）、好酸球増加症3.9%（12例）、下痢3.5%（11例）等であった。

5. 17.1.5 外国第III相試験（B2303試験）

   合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された12歳以下かつ体重5kg以上35kg未満の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回粉砕投与（本剤を粉砕した投与群）とアルテメテル・ルメファントリンの分散錠を同様に投与した群とを比較する単盲検、ランダム化比較試験（総症例899例）を実施した。投与開始28日後の治癒率（PCR corrected）^注1) （治癒例数/評価可能症例数^注2) ）は、本剤を粉砕した投与群で96.2%（403/419）であった。体重カテゴリー別の28日後の治癒率は、下表のとおりであった¹⁶⁾ 。

   投与群 （被験者数）	体重 カテゴリー	投与開始28日後の治癒率 （PCR corrected）2) % （治癒例数/評価可能症例数3) ）
   本剤を粉砕して投与 （452例）	5kg以上 10kg未満	94.2（65/69）
   	10kg以上 15kg未満	97.2（174/179）
   	15kg以上 25kg未満	95.7（134/140）
   	25kg以上 35kg未満	96.8（30/31）

   副作用発現頻度は、本剤を粉砕した投与群で12.4%（56/452例）であった。主な副作用は、嘔吐9.3%（42例）、発熱0.9%（4例）等であった。

6. 17.1.6 外国第IV相試験（A2417試験）

   合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された12歳以上の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与8、24、36、48及び60時間後に計6回投与した本剤投与群と、アドバコン・プログアニル配合錠投与群、メフロキン錠及びartesunate錠を併用したMAS投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験（総症例265例）を実施した。投与開始28日後の治癒率（PCR corrected）^注1) （治癒例数/評価可能症例数^注2) ）は、本剤投与群で100.0%（157/157）であった¹⁶⁾ 。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で3.1%（5/159例）であった。副作用は、浮動性めまい1.9%（3例）、腹痛0.6%（1例）、上腹部痛0.6%（1例）であった。

7. 17.1.7 外国第III相試験（A026、A028、B2303試験）及び外国第IV相試験（A2401試験）：混合感染患者

   合併症のない急性熱帯熱マラリア患者を対象とした試験において、被験者30例で熱帯熱マラリアと熱帯熱マラリア以外の混合感染が認められ（三日熱マラリア22例、四日熱マラリア6例、卵形マラリア2例）、中止例1例を除く29例でいずれも本剤投与開始3日目までに熱帯熱マラリア以外のマラリア原虫が消失した。このうち6例でマラリア原虫消失後に非熱帯熱マラリア原虫が再度確認された¹⁶⁾ 。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   外国健康成人126例を対象に、本剤80/480mg（20/120mg錠を4錠）を1日2回3日間計6回投与したときの心再分極への影響についてQT間隔を指標に検討した。初回投与後2.5～168時間までの計13の測定時点のうち、QTcF間隔のベースラインからの平均変化量の群間差（本剤群－プラセボ群）の最大値は、初回投与後68時間の7.45msであった。QTcF間隔のベースラインからの平均変化量の群間差の90%信頼区間の上限値は、初回投与後68、72、及び108時間で10msを上回り、本剤によるQT間隔の延長作用の可能性が確認された²⁾ （外国人のデータ）。

本剤は、アルテメテル及びルメファントリンを1:6の比率で含有する。両成分とも、マラリア原虫の食胞内において作用する。アルテメテルは、DHAに速やかに代謝され、アルテメテル及びDHAが有するエンドペルオキシド架橋が赤血球のヘム鉄と反応することで反応性代謝物を産生し、抗マラリア活性を発揮する¹⁷⁾ 。また、ルメファントリンは、食胞でのヘモグロビンの分解過程で、有毒な中間生成体であるヘムから毒性のないヘモゾインへの重合過程を阻害することで抗マラリア活性を発揮すると考えられている¹⁸⁾ 。

アルテメテル及びルメファントリンは、赤内型のP. falciparumに対し活性を示す¹⁹⁾ 。また、in vitro及びin vivoのいずれにおいても、アルテメテル及びルメファントリンを併用投与しても耐性は認められなかった²⁰⁾ 。