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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
   • 激しい筋肉運動
     ,
2. 9.1.2 感染症

   乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。,

腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。,,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

   投与しないこと。

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

   慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、eGFRが30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。,

3. 9.2.3 軽度の腎機能障害のある患者

肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。,,,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。

2. 9.3.2 軽度～中等度の肝機能障害のある患者

• 〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉

  妊娠初期の投与を避けるため、以下の対応を行うこと。,,

  • 各治療周期における本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。
  • 多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも1ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵の有無を確認すること。
  • 排卵後又は採卵後に服用を継続することがないよう、服用中止時期を患者に指示すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で胎児への移行が認められており、一部の動物実験（ラット）で催奇形作用が報告されている²⁾。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。,,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児を対象とした臨床試験は実施していない。10歳未満の小児への使用経験は限られている。

高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。,,,,,

• 本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。本剤はほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。,
• 腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多い。国内における本剤の承認時までの臨床試験において、75歳以上の高齢者への1日1,500mgを超える用量の使用経験は限られている。
• 血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。年齢によっては実際の腎機能が低下していることがある。

1. 11.1.1 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   乳酸アシドーシス（血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す）は予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（5%以上）

   低血糖症状（初期症状:脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、ALP、γ-GTP、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

本剤とオルメサルタン メドキソミル製剤等との一包化は避けること。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にメトホルミン塩酸塩を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   投与量	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-48 （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   250mg（6例）	1.9±1.1	898±168	4,861±577	2.9±0.6
   500mg（6例）	2.3±0.9	1,341±329	8,019±2,347	4.0±1.4
   750mg（12例）	2.1±0.7	2,163±517	11,802±2,221	4.7±1.7
   Mean±S.D.

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に1日3回メトホルミン塩酸塩500mgあるいは750mg（各9例）を6日間反復経口投与したとき、血漿中メトホルミン濃度は投与2～4日後には定常状態に達し、反復投与による蓄積性はみられなかった⁴⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   メトホルミン塩酸塩錠500mgMT「三和」とメトグルコ錠250mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は2錠（メトホルミン塩酸塩として500mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24h （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   メトホルミン塩酸塩錠500mgMT「三和」	8,040±1,890	1,320±318	2.7±1.0	3.51±0.291
   メトグルコ錠250mg 2錠	7,660±1,600	1,380±332	2.2±0.81	3.53±0.415
   （Mean±S.D., n=20）

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性12例にメトホルミン塩酸塩750mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べてC_maxが約20%低下したが、AUC_0-48及び尿中排泄率に差は認められなかった³⁾。
   健康成人男性にメトホルミン塩酸塩500mgを食直前及び食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾。

   投与時期	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24 （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   食直前（12例）	1.5±0.6	1,060±237	6,186±1,249	4.5±0.8
   食後（12例）	3.4±0.6	1,014±162	6,486±823	4.0±0.5
   Mean±S.D.

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人3例にメトホルミン塩酸塩500mgを単回経口投与したときの生物学的利用率は60.6%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   1.1～2.8%（in vitro、ヒト血漿、0.1～100μg/mL、限外ろ過法）⁸⁾

メトホルミン塩酸塩はほとんど代謝されない。メトホルミンは、主要なCYP分子種（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）の代謝活性に影響を与えなかった（in vitro）^7),9)。,

*メトホルミン塩酸塩は未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人5例にメトホルミン塩酸塩500mgを単回経口投与したとき、投与48時間後までの尿中排泄率は投与量の51.6%であった（外国人データ）。ヒトのトランスポーター発現細胞（hOAT1、hOAT2、hOAT3、hOAT4、hOCT1、hOCT2、hOCT3）を用いて検討した結果、hOCT2が高い輸送能を示したことから、本剤は主にOCT2を介して尿中に排泄されると考えられた^7),10)。,

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者（クレアチニンクリアランス：＞90mL/min）、軽度（クレアチニンクリアランス：61～90mL/min）及び中等度（クレアチニンクリアランス：31～60mL/min）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩850mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹¹⁾（外国人データ）。,

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・h/mL）	T1/2 （h）	CLR （mL/min）
   腎機能正常者（3例）	1.64±0.50	11.22±3.19	11.2±5.2	394.7±83.8
   軽度腎機能障害者（5例）	1.86±0.52	13.22±2.00	17.3±21.2	383.6±122.3
   中等度腎機能障害者（4例）	4.12±1.83	58.30±36.58	16.2±7.6	108.3±57.2
   Mean±S.D.　CLR：腎クリアランス

2. 16.6.2 高齢者

   健康高齢男性（65歳以上、クレアチニンクリアランス：＞60mL/min）及び健康非高齢男性（20歳以上40歳未満、クレアチニンクリアランス：＞90mL/min）にメトホルミン塩酸塩500mgを空腹時に単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹²⁾。

   	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-48 （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   健康高齢者（12例）	2.5±1.1	1,935±633	14,236±3,927	4.5±1.0
   健康非高齢者（6例）	2.9±1.3	1,204±367	8,907±2,325	3.5±0.6
   Mean±S.D.

3. 16.6.3 小児

   小児2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験において、メトホルミン塩酸塩を1日2～3回に分割して、500～2,000mg/日を投与したときの血漿中濃度173点を用いて、ポピュレーションPK解析を実施した。最終モデルから小児2型糖尿病患者の薬物動態パラメータを推定した結果は、下表のとおりであった¹³⁾。

   ポピュレーションPKモデルから推定した、小児2型糖尿病患者の薬物動態パラメータ（投与条件：1日3回反復投与後）

   1回投与量	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-48 （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   250mg（36例）	1.5±0.0	521±119	5,095±2,815	5.4±1.7
   500mg（36例）	1.5±0.0	1,042±237	10,191±5,629	5.4±1.7
   Mean±S.D.

1. 16.7.1 シメチジン

   健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とシメチジンを併用した場合、シメチジンの薬物動態には影響がみられなかったものの、メトホルミンのC_maxが約60%上昇し、AUC_0-24が約40%増加した¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 ドルテグラビル

   健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とドルテグラビル50mg/日及び100mg/日を併用して反復投与した場合、メトホルミンのC_maxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 バンデタニブ

   健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とバンデタニブを併用して単回投与した場合、メトホルミンのC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ50%及び74%増加し、腎クリアランスが52%減少した¹⁶⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 その他の薬剤

   2型糖尿病患者に対しメトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドを併用した場合、グリベンクラミドのC_maxが約37%低下し、AUC_0-∞が約22%減少した。健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とニフェジピンを併用した場合、メトホルミンのC_maxが約21%上昇し、AUC_0-24が約16%増加した。フロセミドを併用した場合、メトホルミンのC_maxが約22%上昇し、フロセミドのC_maxが約31%低下し、AUC_0-36が約12%減少した。プロプラノロール又はイブプロフェンを併用した場合は薬物動態パラメータに影響はなかった。いずれの薬剤も併用により薬物動態に臨床的意義のある薬物相互作用はみられなかった^{17),18),19),20),21)}（外国人データ）。

メトホルミン塩酸塩錠250mgMT「三和」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）」に基づき、メトホルミン塩酸塩錠500mgMT「三和」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた²²⁾。

1. 17.1.1 成人

   成人2型糖尿病患者を対象とした二重盲検比較試験を含む各種臨床試験^注）において、HbA1c（JDS）値、空腹時血糖値及びグリコアルブミン値の改善が認められた。
   注）試験対象から以下の患者を除外した。

   • 投与前の血清クレアチニン値が男性1.3mg/dL以上、女性1.2mg/dL以上（酵素法）の腎機能障害を有する患者
   • 投与前のAST又はALTが基準値上限の2.5倍以上の患者、肝硬変患者
   • 20歳未満又は75歳以上の患者（長期投与試験は20歳未満のみを除外した。）
   1. (1) 国内第Ⅱ相用量反応検討試験（単独療法）

      食事療法・運動療法で効果不十分な2型糖尿病患者に、1回250mg又は500mgを1日3回毎食後に14週間（投与開始1週間は1回250mgを1日2回）投与した結果、HbA1c（JDS）値（平均値±標準偏差、以下同様）はそれぞれ0.67±0.63%（106例）、1.07±0.67%（106例）低下した。
      副作用発現頻度は、750mg/日群で47.7%（51/107例）、1,500mg/日群で69.8%（74/106例）であった。主な副作用（発現頻度10%以上）は、750mg/日群で下痢30.8%（33例）、悪心15.9%（17例）、腹痛15.0%（16例）、食欲不振11.2%（12例）、1,500mg/日群で下痢48.1%（51例）、悪心22.6%（24例）、腹痛16.0%（17例）、食欲不振15.1%（16例）であった。低血糖症の副作用は認められなかった²³⁾。

   2. (2) 国内第Ⅱ相用量反応検討試験（スルホニルウレア剤併用療法）

      食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な2型糖尿病患者に、1回250mg又は500mgを1日3回毎食後に14週間（投与開始1週間は1回250mgを1日2回）投与した結果、HbA1c（JDS）値はそれぞれ0.73±0.67%（102例）、1.21±0.74%（103例）低下した。
      副作用発現頻度は、750mg/日群で58.8%（60/102例）、1,500mg/日群で75.0%（78/104例）であった。主な副作用（発現頻度10%以上）は、750mg/日群で下痢26.5%（27例）、1,500mg/日群で下痢40.4%（42例）、食欲不振14.4%（15例）、悪心13.5%（14例）であった。低血糖症の副作用は、それぞれ9.8%（10例）、21.2%（22例）に発現した²⁴⁾。

   3. (3) 国内第Ⅱ相長期投与試験

      食事療法・運動療法のみ又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な2型糖尿病患者に、1日500mgより開始し、1日750～2,250mgを2～3回に分割して54週間投与した結果、HbA1c（JDS）値、空腹時血糖値及びグリコアルブミン値は改善し、良好な血糖コントロールが維持された。HbA1c（JDS）値は1.30±0.78%（165例）低下した。HbA1c（JDS）値6.5%未満の割合は、投与開始前7.3%（12/165例）に対して14週後で65.4%（100/153例）、26週後で73.5%（108/147例）、54週後で80.7%（113/140例）であった。
      副作用発現頻度は67.5%（114/169例）であった。主な副作用（発現頻度10%以上）は、下痢54.4%（92例）、悪心15.4%（26例）、食欲不振14.8%（25例）、腹痛10.1%（17例）であった。低血糖症の副作用は食事療法・運動療法のみの患者では発現せず、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な患者では11.6%（10/86例）に発現した²⁵⁾。

2. 17.1.2 小児
   1. (1) 国内第Ⅲ相長期投与試験

      小児2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験^注）において、HbA1c値、グリコアルブミン値、空腹時血糖値の改善が認められた。
      注）試験対象から以下の患者を除外した。

      • 投与前のAST又はALTが基準値上限の3倍以上の患者。ただし、脂肪肝を合併している場合は基準値上限の5倍未満の患者は投与可
      • 5歳以下及び18歳以上の患者

      1日500～2,000mgを2～3回に分割して24週間（可能な場合は52週間）投与した結果は以下のとおりであった（なお、組み入れられた患者の体重は44.4～112.0kgであった）。

      • （1）食事療法・運動療法で効果不十分な2型糖尿病
        HbA1c値（平均値、以下同様）は24週間投与で0.76%（14例）低下した。
      • （2）食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な2型糖尿病
        HbA1c値は24週間投与で0.40%（4例）低下した。
      • （3）食事療法・運動療法に加えて1日750mg以下のメトホルミンで効果不十分な2型糖尿病
        HbA1c値は24週間投与で0.98%（17例）低下した。

      副作用発現頻度は51.4%（19/37例）であった。主な副作用（発現頻度10%以上）は、下痢29.7%（11例）、悪心18.9%（7例）、腹痛10.8%（4例）であった。低血糖症の副作用は認められなかった¹³⁾。

主に肝臓における糖新生を抑制し、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。また、末梢組織における糖取り込みの促進、小腸における糖吸収の抑制等も知られている²⁶⁾。

肥満を呈する糖尿病モデル動物であるdb/dbマウスにおいて、血糖値の低下作用及びHbA1c値の増加抑制作用を示す²⁷⁾。