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1. 9.1.1 感染症の患者

   乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。,

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の状態
   • 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
   • 激しい筋肉運動
     ,
3. 9.1.3 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

   腸閉塞を起こすおそれがある。

腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。,,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m²未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

   投与しないこと。

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

   慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、eGFRが30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。,

3. 9.2.3 軽度の腎機能障害のある患者

肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。

2. 9.3.2 軽度～中等度の肝機能障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
アナグリプチンでは、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。メトホルミンでは、動物実験（ラット、ウサギ）で胎児への移行が認められており、一部の動物実験（ラット）で催奇形作用が報告されている²⁾。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）でアナグリプチン及びメトホルミンの乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。,,,,

• 本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。
• 腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
• eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがある。

1. 11.1.1 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   乳酸アシドーシス（血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す）は予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（1%未満）

   低血糖があらわれることがある。DPP-4阻害剤とスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。,,,,

3. 11.1.3 腸閉塞（頻度不明）

   高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 急性膵炎（頻度不明）

   持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 類天疱瘡（頻度不明）

   水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、ALP、γ-GTP、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

雌雄ラットにアナグリプチン200、600、2000mg/kg/日（2000mg/kg/日群の雄は投与71週以降1000mg/kg/日に減量）を104週間反復経口投与したがん原性試験において、2000/1000mg/kg/日群の雄で肝臓の血管肉腫の発生頻度が増加し、2000mg/kg/日群の雌（60例中1例）で同様の血管肉腫が認められた。また、2000/1000mg/kg/日群の雄で膀胱の移行上皮乳頭腫の発生頻度に増加傾向が認められた。ラットにアナグリプチン2000又は1000mg/kg/日を反復経口投与したときの曝露量（AUC）は、臨床での最大投与量（1回200mg、1日2回）の200倍以上又は140倍以上であった。なお、マウスを用いたアナグリプチンのがん原性試験では、腫瘍の発生頻度増加は認められなかった。

健康成人男性（30例）に本剤HD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）とアナグリプチン100mg単剤及びメトホルミン塩酸塩500mg単剤併用をクロスオーバー法により空腹時単回経口投与したときのアナグリプチンとメトホルミンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた⁴⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性（12例）に本剤HD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）を食後に単回経口投与したとき、C_max及びAUC_0-24hは空腹時投与と比較して、アナグリプチンでそれぞれ13.9%減少及び10.5%減少し、メトホルミンでそれぞれ5.6%減少及び2.3%増加した⁵⁾。

2. 16.2.2 吸収率

   健康成人男性（6例）に［¹⁴C］アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、総放射能の尿中排泄率からアナグリプチンの吸収率は少なくとも73.2%と見積もられた⁶⁾（外国人データ）。

［¹⁴C］アナグリプチンを10～100000ng/mLの濃度でヒト血清に添加したとき、たん白結合率は37.1～48.2%であった⁷⁾（in vitro）。

健康成人男性（6例）に［¹⁴C］アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、血漿中及び尿中にはアナグリプチン及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物（SKL-12320）が存在した。糞中にはアナグリプチン及びSKL-12320の他に5種の微量代謝物（投与量の1%未満）が検出された。尿糞の総計における存在比は、アナグリプチンが投与量の50.7%、SKL-12320が29.2%であった⁶⁾（外国人データ）。
アナグリプチンはヒト肝S9による代謝をほとんど受けなかった。アナグリプチンは100μg/mLにおいてCYP1A2、CYP2C8/9、CYP2C19及びCYP3A4に対するわずかな誘導を示したが、10μg/mLではいずれに対しても誘導を示さなかった。また、アナグリプチンはCYP1A、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4に対する阻害を示さなかった。アナグリプチンのSKL-12320への代謝においては、DPP-4、コリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼが関与することが示唆された⁸⁾（in vitro）。
メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄されるとの報告がある⁹⁾（外国人データ）。

健康成人男性（6例）にアナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までのアナグリプチンの尿中排泄率は49.9%であり、投与24時間後までの腎クリアランスは315mL/h/kgであった¹⁰⁾。
健康成人男性（6例）にアナグリプチン200mgを1日2回、7日間反復経口投与したとき、投与216時間後までのアナグリプチンの累積尿中排泄率は54.2%であった¹¹⁾。
健康成人男性（6例）に［¹⁴C］アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、総放射能の73.2%が尿中に、25.0%が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄されたアナグリプチンの割合はそれぞれ投与量の46.6%及び4.1%であった⁶⁾（外国人データ）。
アナグリプチンはヒトP糖たん白及び有機アニオントランスポーター（hOAT1、hOAT3）等の基質であることが示された。また、有機アニオントランスポーター（hOAT3）及び有機カチオントランスポーター（hOCT2）に対する弱い阻害作用が認められた（IC₅₀値：25.2及び33.8μg/mL）¹²⁾（in vitro）。
健康成人（5例）にメトホルミン塩酸塩500mgを単回経口投与したとき、投与48時間後までの尿中排泄率は投与量の51.6%であったとの報告がある⁹⁾（外国人データ）。
ヒトのトランスポーター発現細胞を用いた検討の結果から、メトホルミンは主にhOCT2を介して尿中に排泄されることが示唆されている¹³⁾（in vitro）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) アナグリプチン

      軽度、中等度、重度腎機能障害患者、血液透析治療中の末期腎不全患者及び健康成人（各6例）にアナグリプチン400mg^注1)を単回経口投与したときの、アナグリプチンのC_max、AUC_0-∞及びt_1/2の比（腎機能障害患者／健康成人）を以下に示す。腎機能の低下に伴うAUC_0-∞の増加が認められた³⁾（外国人データ）。

      	軽度	中等度	重度	末期
      Cmax	1.40 （0.96～2.03）	1.15 （0.79～1.68）	1.25 （0.85～1.82）	1.41 （0.97～2.06）
      AUC0-∞	1.65 （1.22～2.25）	1.76 （1.28～2.43）	2.70 （1.99～3.66）	3.22 （2.37～4.38）
      t1/2	0.75 （0.50～1.11）	0.71 （0.47～1.08）	0.76 （0.51～1.13）	0.89 （0.60～1.33）
      幾何平均値の比（90%信頼区間） 軽度：60≦Ccr＜90mL/min/1.73m2、中等度：30≦Ccr＜60mL/min/1.73m2、 重度：15≦Ccr＜30mL/min/1.73m2

   2. (2) メトホルミン塩酸塩

      腎機能正常者（Ccr：＞90mL/min）、軽度（Ccr：61～90mL/min）及び中等度（Ccr：31～60mL/min）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩850mgを空腹時に単回経口投与したときのメトホルミンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁴⁾（外国人データ）。,

      	Cmax (µg/mL)	AUC0-∞ (µg・h/mL)	t1/2 (h)	CLR (mL/min)
      腎機能正常者(3例)	1.64±0.50	11.22±3.19	11.2±5.2	394.7±83.8
      軽度腎機能障害者(5例)	1.86±0.52	13.22±2.00	17.3±21.2	383.6±122.3
      中等度腎機能障害者(4例)	4.12±1.83	58.30±36.58	16.2±7.6	108.3±57.2
      平均値±標準偏差 CLR：腎クリアランス

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者（Child-Pugh Class B）及び健康成人（各8例）にアナグリプチン400mg^注1)を単回経口投与したとき、アナグリプチンのC_max、AUC_0-∞及びt_1/2の比（肝機能障害患者／健康成人）はそれぞれ1.07（90%信頼区間：0.78～1.48）、1.17（0.93～1.47）及び0.71（0.48～1.04）であった¹⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   2型糖尿病の高齢者（65歳以上、13例）及び非高齢者（65歳未満、56例）にアナグリプチン100mgを1日2回、12週間投与したとき、アナグリプチンのC_max及びAUC_0-2hの比（高齢者／非高齢者）はそれぞれ0.97及び1.05であった¹⁶⁾。

1. 16.7.1 アナグリプチンとその他の薬剤

   併用薬 投与量	アナグリプチン 投与量	幾何平均値の比 併用投与時/単独投与時 [90%信頼区間]
   		アナグリプチン		併用薬
   		Cmax	AUC0-24h	Cmax	AUC0-24h
   ミグリトール17) 50mg 1日3回、3日間	100mg 1日2回、3日間	0.42 [0.38～ 0.46]	0.77 [0.72～ 0.82]	1.14 [1.05～ 1.24]	1.27 [1.16～ 1.39]
   グリベンクラミド18)注2） 5mg 単回投与	400mg注1） 1日1回、6日間	1.01 [0.91～ 1.13]	0.95 [0.93～ 0.98]	1.44 [1.26～ 1.64]	1.07注3） [0.98～ 1.16]
   プロベネシド19) 1000mg 1日2回、4日間	100mg 単回投与	1.54 [1.23～ 1.93]	1.81 [1.65～ 1.98]	-	-
   ジゴキシン20)注2） 0.25mg 1日1回、定常状態	400mg注1） 1日1回、5日間	-	-	1.49 [1.39～ 1.60]	1.18 [1.13～ 1.23]

   メトホルミン塩酸塩²¹⁾、ピオグリタゾン^22)注2）との薬物間相互作用を検討した結果、アナグリプチン及び併用薬の薬物動態に影響は認められなかった。シクロスポリン^23)注2）との薬物間相互作用を検討した結果、アナグリプチンの薬物動態に影響は認められなかった。

2. 16.7.2 メトホルミン塩酸塩とその他の薬剤

   以下の報告がある^注2）。
   シメチジンとの併用により、メトホルミンのAUCが約50%増加した²⁴⁾。ドルテグラビル50mg/日及び100mg/日との併用により、メトホルミンのC_maxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した²⁵⁾。バンデタニブとの併用により、メトホルミンのC_maxが50%上昇し、AUC_0-∞が74%増加し、腎クリアランスが52%減少した²⁶⁾。
   注1）アナグリプチンの承認された用法及び用量は、通常、1回100mgを1日2回、最大投与量は1回200mgを1日2回である。
   注2）外国人における成績。
   注3）グリベンクラミドのAUCについてはAUC_0-∞を用いた。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（メトホルミン塩酸塩で効果不十分な2型糖尿病患者）

   食事療法又は食事療法・運動療法に加えてメトホルミン塩酸塩250mg又は500mg、1日2回投与による単剤治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（209例）を対象に、アナグリプチン100mg又はプラセボを1日2回（朝夕食直前）、24週間併用投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の最終評価時における結果は下表のとおりであった²⁷⁾。

   投与群 （症例数）	HbA1c（%） ［主要評価項目］
   	投与前値	投与前からの変化量	群間差
   M250 （n=44）	7.56±0.82	0.20±0.74	-0.63*** [-0.93～-0.33]
   A+M250 （n=41）	7.74±0.71	-0.43±0.63
   M500 （n=41）	7.73±0.81	0.30±0.54	-0.83*** [-1.07～-0.59]
   A+M500 （n=82）	7.79±0.81	-0.53±0.67
   A：アナグリプチン100mg（1日2回）、M250：メトホルミン塩酸塩250mg（1日2回）、M500：メトホルミン塩酸塩500mg（1日2回） 投与前値及び投与前からの変化量：平均値±標準偏差、群間差：点推定［95%信頼区間］、***：p＜0.001（2標本t検定）

   
   二重盲検比較試験に引き続き、メトホルミン塩酸塩500mg、1日2回投与の患者を対象に、アナグリプチン100mgを1日2回（朝夕食直前）、28週間併用投与した非盲検査試験の結果を以下に示す。アナグリプチン継続投与例での治療期52週（最終評価時）におけるHbA1c変化量は-0.47±0.81%（平均値±標準偏差、n=82）であった。
   治療期52週（最終評価時）における副作用発現頻度は3.6%（3/83例）であった。主な副作用は、便秘、消化不良、血中乳酸増加、血中尿酸増加がいずれも1.2%（1/83例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（アナグリプチンで効果不十分な2型糖尿病患者）

   食事療法又は食事療法・運動療法に加えてアナグリプチン100mg、1日2回投与による単剤治療で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（158例）を対象に、メトホルミン塩酸塩250mg又は500mg（最初の4週間は250mg）あるいはプラセボを1日2回（朝夕食直前）、24週間併用投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の最終評価時における結果は下表のとおりであった²⁸⁾。

   投与群 （症例数）	HbA1c（%） ［主要評価項目］
   	投与前値	投与前からの 変化量	群間差 （A群との差）	群間差 （M250+A群 との差）
   A （n=55）	7.82±0.78	0.14±0.81	-	-
   M250+A （n=53）	7.93±0.69	-0.52±0.64	-0.66*** [-0.97～-0.34]	-
   M500+A （n=50）	8.02±0.98	-0.88±0.75	-1.02*** [-1.34～-0.70]	-0.36* [-0.69～-0.04]
   A：アナグリプチン100mg（1日2回）、M250：メトホルミン塩酸塩250mg（1日2回）、M500：メトホルミン塩酸塩500mg（1日2回） 投与前値及び投与前からの変化量：平均値±標準偏差、群間差：点推定［95%信頼区間］、*：p＜0.05、***：p＜0.001（対比検定、A群との差は閉手順）

   副作用発現頻度は、A群が9.1%（5/55例）、M250+A群が1.9%（1/53例）、M500+A群が10.0%（5/50例）であった。主な副作用は、A群で「腹部膨満」、「慢性胃炎」、「便秘」、「胃食道逆流疾患」、「心窩部不快感」、「血中血陽性」がいずれも1.8%（1/55例）、M250+A群で下痢が1.9%（1/53例）、M500+A群で「腹部不快感」が4.0%（2/50例）、「便秘」、「下痢」、「排便障害」がいずれも2.0%（1/50例）であった。

1. 18.1.1 アナグリプチン

   アナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）はグルコース依存的なインスリン分泌促進作用等を有するが²⁹⁾、DPP-4により分解されて活性を失う³⁰⁾。アナグリプチンはDPP-4の阻害によって内因性インクレチンの分解を抑制し、その作用を高めることで血糖コントロールを改善する。

2. 18.1.2 メトホルミン塩酸塩

   メトホルミン塩酸塩は、肝臓での糖新生抑制、末梢組織での糖取り込み促進、消化管からの糖吸収抑制等の作用により、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す³¹⁾。

アナグリプチンは、ヒトDPP-4（組換え体、血漿及びCaco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC₅₀値：3.3、5.4及び3.5nmol/L）³²⁾（in vitro）。

2型糖尿病患者（成人男性）において、アナグリプチン100mgを1日2回、3日間反復経口投与したところ、血漿中のDPP-4活性を阻害し、食後の活性型GLP-1及びGIP濃度を増加させた¹⁷⁾。

1. 18.4.1 成人2型糖尿病患者において、アナグリプチン100mgを1日2回、12週間反復経口投与したところ、空腹時血糖値及び食後血糖値を低下させた¹⁶⁾。
2. 18.4.2 肥満・インスリン抵抗性動物（Zucker fattyラット）³³⁾及び非肥満・糖尿病動物（GKラット）³⁴⁾において、アナグリプチンは単回経口投与により糖負荷後の血漿インスリン濃度を増加させ、血糖値上昇を抑制した。