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1. 9.1.1 低カルシウム血症の患者

   低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。
動物実験（ラット）で最低用量100mg/kg/日（臨床最大用量300μg、週3回投与でのAUC_0-168hの517倍に相当する）を静脈内投与した結果、出生児で生後初期の生存性低下、水晶体混濁、体重の低値等が認められている。
また、動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている。

本剤投与中及び本剤最終投与後に透析を実施した日の翌日までは授乳を避けさせること。
動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。また、授乳期に最低用量100mg/kg/日（臨床最大用量300μg、週3回投与でのAUC_0-168hの517倍に相当する）を母動物に静脈内投与した結果、出生児で生後初期の生存性低下、水晶体混濁、体重の低値等が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高齢者では慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 低カルシウム血症（5.7%）

   低カルシウム血症に基づくと考えられる症状（QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。,,,,

2. 11.1.2 QT延長（1.3%）

   ,,,

他剤との混注を行わないこと。

本剤は透析回路静脈側に注入し、皮下、筋肉内には投与しないこと。

1. 15.1.1 海外において、他のカルシウム受容体作動薬による過度のPTHの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。
2. 15.1.2 海外において、他のカルシウム受容体作動薬投与後の急激なPTHの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群（hungry bone syndrome）を発現したとの報告がある¹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤25、50、100、200、400、600及び800μg^注2)を単回静脈内投与して血漿中の薬物濃度を測定した。単回投与において、血漿中薬物濃度のC_max及びAUC_0-∞は投与量の増加に伴い上昇した。投与66時間後に血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中薬物濃度は透析直前の値より78.40～100%低下した²⁾。

   注2) 本剤の承認された用法及び用量は、通常、ウパシカルセトナトリウムとして1回25～300μgである。

   

   単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

   用量（μg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   25	4	3.20±0.862	270±161
   50	4	6.93±1.62	456±63.3
   100	4	10.5±3.79	506±235
   200	4	21.9±2.61	1480±257
   400	4	56.5±8.32	3150±1080
   600	4	74.2±25.1	5000±1350
   800	5	113±42.0	6130±3530
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤50、100及び200μgを週3回、22日間、合計9回反復静脈内投与した。3週間の反復投与において、血漿中には主に未変化体として存在し、反復投与によって透析前の血漿中トラフ濃度は上昇しないことが示された²⁾。

   

ヒト血漿タンパク結合率は、0.01～10μg/mLの本剤濃度範囲において概ね一定で、44.2～45.6%であった³⁾。ヒト血液を用いた赤血球移行率は、同濃度範囲において5.5～9.0%であった。雌雄ラットに本剤放射ラベル体を1mg/kgで単回静脈内投与し、投薬後5分、1、3、6、24、48及び72時間の各組織中の放射能濃度を測定した。雄性ラットに単回静脈内投与後5分間で殆どの組織においてC_maxを示し、腎臓、腎皮質及び腎髄質に高濃度分布し、次いで膀胱、肝臓及び前立腺に分布した。各組織に移行した放射能は経時的に消失し、投与後72時間で殆どの組織から放射能は消失した。雌性ラットにおいても同様の組織分布を示し、雌雄の生殖器への特異的な分布はなく、性差は認められなかった⁴⁾。

血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤25、50、100、200、400、600及び800μg^注3)を単回静脈内投与したとき、血漿中には総曝露量の90%以上が未変化体として存在した。本剤の主な代謝物は、アセチル抱合体（M1）、グルタミン酸抱合体（M2）、酸化的脱アミノ化体（M3）と推定された。M1は、いずれの用量においても血漿中に認められなかった。M2の血漿中濃度は総曝露量の0.8%以下であった。M3は総曝露量の5.8%以下であった²⁾。

雄性ラットに放射ラベル化した本剤を10mg/kgで単回静脈内投与したとき、投与後168時間までの尿及び糞中にそれぞれ投与量の89.6及び6.4%が排泄された。主排泄経路は腎臓であった⁵⁾。本剤は健康成人では約80%以上が未変化体として尿中に排泄され、血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者においては、未変化体が主に血液透析により生体内から除去される。また代謝物M2及びM3についても、未変化体と同様、主に血液透析により生体内から除去される²⁾。

本剤は主要なCYP分子種（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A）、UGT分子種（UGT1A1、UGT2B7）を阻害しなかった。また本剤はCYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4を誘導しなかった。本剤はMDR1及びBCRPの基質ではなく、各種トランスポーター（MDR1、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-K）を阻害しなかった⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした二重盲検並行群間比較試験）

   血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者153例を対象に、本剤及びプラセボを個体内用量調整により週3回24週間透析終了後に投与した。その結果、治療期22、23及び24週時における平均血清iPTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した被験者割合は、プラセボ群と比較して有意に高かった（p<0.001，Fisherの直接確率検定）。

   投与群	目標達成患者の割合	p値
   本剤群	67.0%（69/103例）	<0.001
   プラセボ群	8.0%（4/50例）

   副作用発現頻度は、本剤群で11.7%（12/103例）であった。発現した副作用は、補正カルシウム減少8.7%（9/103例）、悪心1.0%（1/103例）、シャント血栓症1.0%（1/103例）、食欲減退1.0%（1/103例）、筋痙縮1.0%（1/103例）であった⁷⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした長期投与試験）

   血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者157例を対象に、本剤を個体内用量調整により週3回52週間透析終了後に投与した。その結果、投与52週後における平均血清iPTH濃度が60pg/mL以上240pg/mL以下を達成した被験者割合は、94.2%（131/139例）であった。
   副作用発現頻度は、6.4%（10/157例）であった。発現した副作用は、心電図QT延長1.3%（2/157例）、水晶体混濁1.3%（2/157例）、多汗症0.6%（1/157例）、補正カルシウム減少0.6%（1/157例）、顔面浮腫0.6%（1/157例）、口渇0.6%（1/157例）、急性心筋梗塞0.6%（1/157例）、高血圧0.6%（1/157例）、肝機能異常0.6%（1/157例）、便秘0.6%（1/157例）であった⁸⁾。

本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成及び副甲状腺細胞増殖を制御している^9),10)。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血中PTH濃度を低下させる^11),12)。

本剤はアデニン誘発腎不全ラットへの単回静脈内投与により血清iPTH濃度及び血清カルシウムを用量依存的に低下させた¹²⁾。また、アデニン誘発腎不全ラットへの3週間反復静脈内投与により、異所性石灰化及び副甲状腺過形成を用量依存的に抑制した¹³⁾。