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1. 9.1.1 血栓症、血栓塞栓症を有する患者又はそれらの既往歴を有する患者

   血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。臨床試験では除外されている。

2. 9.1.2 門脈血流が遠肝性の患者

   血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。臨床試験では除外されている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   投与しないこと。血中濃度が上がるおそれがある。臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ラットに、80mg/kg/日（AUC比較で臨床曝露量の約143倍）を投与した場合に、胎児の発育抑制、40mg/kg/日（約131倍）を投与した場合に、胎児の頸部短小過剰肋骨（変異）の発現増加、母動物の妊娠期間の延長、出生児の生存性低下及び発育抑制、次世代の受胎能、黄体数及び着床数の低下傾向、並びに着床前死亡率の増加傾向、4mg/kg/日（約13倍）以上を投与した場合に、胎児の胸腰部短小過剰肋骨（変異）の発現増加が報告されている。また、ラットで胎児への移行が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 血栓症（1.3%）

   門脈血栓症、腸間膜静脈血栓症等があらわれることがある。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外臨床試験において、慢性特発性血小板減少性紫斑病（承認外）に対し長期使用した際に、骨髄レチクリン線維症が認められたとの報告がある。
2. 15.1.2 トロンボポエチン受容体作動薬は、既存の骨髄異形成症候群等の血液悪性腫瘍を進行させる可能性がある。

本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に付随する影響は評価されていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性各6例に、1^注、2^注、4mg^注を空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表16-1に示す。

   Cmax、AUCはいずれも投与量に比例して増大し、終末相消失半減期（T_1/2,z）、みかけの全身クリアランス（CL/F）は投与量に依存しなかった¹⁾。

   表16-1 単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

   投与量 (mg)	例数	Cmax※1 (ng/mL)	Tmax※2 (hr)	AUC0-inf※1 (ng・hr/mL)	T1/2,z※1 (hr)	CL/F※1 (L/hr)
   1	6	44.9 (29.1)	4.0 (3.5-4.0)	1340 (21.5)	23.2 (17.8)	0.748 (21.4)
   2	6	89.7 (15.8)	3.8 (3.5-4.0)	2210 (16.0)	20.4 (7.9)	0.905 (15.9)
   4	6	213 (5.7)	3.8 (3.5-4.0)	5290 (8.1)	20.5 (9.0)	0.757 (8.1)
   ※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人

      健康成人男性各6例に、0.25^注、0.5^注、2mg^注を1日1回朝食後14日間^注反復経口投与したときの薬物動態パラメータを表16-2に、初回投与直前～初回投与後168時間（8日目投与直前）までの血漿中濃度推移を図16-1に示す。

      トラフ時の血漿中濃度は本剤の投与開始5日目以降に定常状態に達した。定常状態でのCmax及びAUC_0-τは初回投与時の約2倍であった²⁾。

      表16-2 反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

      投与量(mg)	例数	投与日	Cmax※1 (ng/mL)	Tmax※2 (hr)	AUC0-τ※1 (ng・hr/mL)	T1/2,z※1 (hr)
      0.25	6	1	8.48(6.8)	8.0(5.0-10.0)	135(8.1)	－
      		7	19.7(5.3)	8.0(4.0-10.0)	333(11.9)	－
      		14	18.0(11.7)	6.5(4.0-10.0)	317(13.0)	27.8(6.5)
      0.5	5	1	19.2(9.6)	8.0(5.0-10.0)	327(7.1)	－
      		7	34.9(13.6)	8.0(5.0-10.0)	657(12.8)	－
      		14	38.9(13.7)	6.0(4.0-6.0)	703(10.4)	32.0(10.2)
      2	6※3	1	78.3(16.7)	4.0(4.0-10.0)	1280(12.3)	－
      		7	159(16.6)	4.0(4.0-10.0)	2670(12.6)	－
      		14	156(5.7)	4.0(4.0-4.0)	2630(8.1)	30.1(11.7)
      ※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：中央値（最小値-最大値） ※3：14日目のみ5例

      

   2. (2) 慢性肝疾患による血小板減少患者
      • 消失半減期

        慢性肝疾患による血小板減少患者16例に3mgを1日1回7日間反復経口投与したときの、投与5日目以降のT_1/2,zの幾何平均値（%変動係数）は、38.3時間（18.7%）であった^3),4)。

      • その他の薬物動態パラメータ

        慢性肝疾患による血小板減少患者7例に3mgを1日1回7日間反復経口投与したときの投与5日目の薬物動態パラメータを表16-3に、投与5日目の投与直前と投与後2、4、6、8、24時間の血漿中濃度推移を図16-2に示す⁵⁾。

        表16-3 反復経口投与5日目の薬物動態パラメータ
        （慢性肝疾患による血小板減少患者）

        投与量 (mg)	例数	Cmax※1 (ng/mL)	Tmax※2 (hr)	AUC0-τ※1 (ng・hr/mL)
        3	7	250 (32.0)	6.0 (2.0-8.0)	4799 (32.9)
        ※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：中央値（最小値-最大値）

        

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人健康成人男性15例に4mg^注を空腹時又は食後（高脂肪食）に単回経口投与したとき、Cmax及びAUCに食事の影響はみられなかった^6),7)。

ヒト血漿蛋白結合率は99.9%以上であった⁸⁾（in vitro試験）。

1. 16.4.1 代謝物

   健康成人7例に¹⁴C-標識ルストロンボパグ2mg^注を単回経口投与したときの血漿中代謝物を検索した結果、血漿中放射能の大部分は未変化体であり、代謝物として、β酸化カルボン酸、β酸化カルボン酸タウリン抱合体、脱ヘキシル体及びグルクロン酸抱合体が微量検出された。一方、糞中において、未変化体の割合は低く、β酸化関連代謝物が投与された放射能の約35%検出された⁹⁾（外国人データ）。これらの結果から、ルストロンボパグの主要な代謝経路はO-ヘキシル側鎖におけるω酸化及びそれに続くβ酸化であると推定された。

2. 16.4.2 代謝酵素

   ルストロンボパグのω酸化（β酸化の初発反応）に関与する主な代謝酵素はCYP4A11を含むCYP4系酵素であることが示され、CYP3A4も一部関与する可能性が示唆された¹⁰⁾（in vitro試験）。

健康成人7例に¹⁴C-標識ルストロンボパグ2mg^注を単回経口投与したとき、投与された放射能のうち約84%が投与後336時間までに回収され、約83%が糞中に、約1%が尿中に排泄された⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害者

   健康成人、軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）肝機能障害者各8例に0.75mg^注を単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者のCmax及びAUC、中等度肝機能障害者のCmaxは健康成人と同程度であり、中等度肝機能障害者のAUCは健康成人より約20%高かった¹¹⁾（外国人データ）。

   表16-4 肝機能障害者と健康成人との薬物動態の比較

   投与群		例数	Cmax※1 (ng/mL)	AUC0-inf※1 (ng・hr/mL)	健康成人に対する比※2
   					Cmax (ng/mL)	AUC0-inf (ng・hr/mL)
   健康成人		8	14.9 (30.9)	328.4 (20.6)	―	―
   肝機能 障害者	軽度	8	15.4 (29.8)	344.1 (25.6)	1.03 (0.80,1.33)	1.05 (0.85,1.30)
   	中等度	8	14.9 (29.8)	395.6 (28.7)	1.00 (0.77,1.29)	1.20 (0.97,1.49)
   ※1：幾何平均値（%変動係数） ※2：幾何最小二乗平均の比（90%信頼区間）

2. 16.6.2 高齢者

   母集団薬物動態解析で高齢患者（65～84歳）60例と非高齢患者（49～64歳）41例を比較した結果、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった¹²⁾。

1. 16.7.1 ルストロンボパグはP-糖蛋白及びBCRP（breast cancer resistance protein）の基質であることが示された¹³⁾（in vitro試験）。
2. 16.7.2 健康成人15例に1日目ミダゾラム5mgを単独投与、2日目ルストロンボパグ1.5mg^注を単独投与し、3～8日目にルストロンボパグ0.75mg^注を投与、8日目にミダゾラム5mg単回投与を併用したとき、ルストロンボパグの反復投与はミダゾラムの薬物動態に影響を与えず、CYP3A活性に対する阻害及び誘導作用を示さなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

   　

   注）本剤の承認された用法・用量は、ルストロンボパグとして3mgの1日1回7日間経口投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者（試験登録時の血小板数が5万/μL未満）に、本剤3mgを1日1回7日間反復経口投与したときの有効性について、プラセボを対照に二重盲検下で比較した。観血的手技は、投与開始から9～14日目の間に実施し、観血的手技の実施直前の血小板数が5万/μL未満の場合には血小板輸血を実施した。,
   全体集団における投与開始前の血小板数の平均値（最小-最大）は、4.04万/μL（2.3-5.5）であり、実施された観血的手技は、経皮的肝癌焼灼術、内視鏡的静脈瘤結紮術、内視鏡的硬化療法、肝動脈化学塞栓療法、アルゴンプラズマ凝固療法、肝生検及び経皮的エタノール注入療法であった。
   主要評価項目である観血的手技前の血小板輸血回避率（初回の観血的手技実施前に血小板輸血をしなかった患者の解析対象集団に占める割合）は、本剤投与群79.2%（48例中38例）、プラセボ投与群12.5%（48例中6例^※）であった。副次評価項目である本剤投与群の血小板輸血回避患者における血小板数5万/μL以上の維持日数の中央値（最小-最大）は、22.1日間（5.7-33.5）であった。
   同じく副次評価項目である、本剤投与群の血小板輸血回避患者38例及びプラセボ投与群の血小板輸血実施患者41例^※の血小板数の推移を図17-1に示す。なお、プラセボ投与群での1回あたりの血小板輸血量の平均値は12.3単位であった^15),16)。

   ※：プラセボ投与群のうち1例は観血的手技前の血小板輸血実施可否を判断する前に試験を中止し血小板輸血をしなかったが、輸血回避率の集計では回避されなかった症例として扱った。

   

   副作用発現頻度は8.3%（4/48例）であった。副作用は悪心4.2%（2/48例）、疼痛、発熱、門脈血栓症、頭痛2.1%（各1/48例）であった^15),16)。

ルストロンボパグはヒトトロンボポエチン受容体に選択的に作用し、トロンボポエチンの一部のシグナル伝達経路を活性化することによりヒト骨髄前駆細胞から巨核球系への細胞の増殖ならびに分化誘導を促進し、血小板数を増加させる¹⁷⁾。

1. 18.2.1 ヒト骨髄由来CD34陽性細胞に対して巨核球コロニー形成能を示した¹⁷⁾。
2. 18.2.2 マウストロンボポエチン受容体の一部をヒト型に改変した遺伝子改変マウスにルストロンボパグを反復経口投与することにより、用量依存的に血小板数が増加した。投与4週以降、血小板数は一定の値で推移し、病理組織学的検査で骨髄及び脾臓で巨核球数の産生亢進像が認められた¹⁸⁾。

慢性肝疾患による血小板減少患者（成人）8例に3mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、アデノシン二リン酸又はコラーゲン誘発の血小板凝集能やアデノシン二リン酸誘発による血小板放出能（P-セレクチンの発現）に対して影響は認められなかった¹⁹⁾。