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腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

肝機能障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットにおいて、妊娠期間の延長及び出生率の低下、胎児への移行が認められている。また、ウサギでは、流産又は早産が認められている。なお、いずれの動物試験においても催奇形性は認められなかった^1),2)。

授乳しないことが望ましい。ラットにおいて、乳汁中への移行及び哺育中期以降に出生児の体重増加抑制が認められている^1),3)。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（0.4%）

   AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれ、肝不全に至ることがある。

2. 11.1.2 無顆粒球症、白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ヒトにおける光曝露に伴う皮膚の発がんの可能性について十分な情報はないが、チャイニーズハムスター肺由来培養細胞を用いた光染色体異常試験において、光照射による染色体構造異常誘発性が認められており、光毒性（光線過敏症）が惹起される血漿中濃度と光遺伝毒性を生じる薬物濃度には乖離はない⁶⁾。
2. 15.2.2 モルモットを用いた皮膚光毒性試験において、皮膚光毒性を有することが認められた。なお、SPF50+、PA+++のサンスクリーンで光毒性の発現を予防できることが確認されている⁷⁾。
3. 15.2.3 マウス、ラットを用いた長期がん原性試験（104週）において、肝細胞腫瘍（マウス800mg/kg/日以上、ラット750mg/kg/日以上）及び子宮腫瘍（ラット1500mg/kg/日）の発生増加が認められたが、いずれもげっ歯類に特異的な機序によるものと考えられる⁸⁾。なお、遺伝毒性試験の結果は陰性であった⁹⁾。
4. 15.2.4 ラット、イヌを用いた心血管系試験において、血圧低下（ラット300mg/kg）、心拍数増加（ラット、イヌともに100mg/kg以上）が観察され、心電図では、房室ブロック（ラット100mg/kg以上）、連発性の心室性期外収縮（ラット300mg/kg）、QTc間隔への影響（イヌ100mg/kg以上）が認められた。なお、in vitro心臓電気生理学的試験では、心筋活動電位やhERG電流に対する影響は少ないことが確認されている¹⁰⁾。

1. 16.1.1 空腹時単回投与

   健康成人男性各6例に本剤200mg、400mg及び600mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度を図16-1に、薬物動態パラメータを表16-1に示す。Cmax、AUCはいずれも投与量に比例して増大した¹¹⁾。

   

   表16-1　空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 (mg)	例数	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	AUC0－48 (μg・hr/mL)	T1/2 (hr)
   200	6	3.88±0.82	0.75±0.27	13.97±2.71	2.10±0.45
   400	6	9.24±1.74	0.58±0.20	29.10±11.77	1.96±0.55
   600	6	10.57±1.78	0.83±0.26	37.03±11.97	1.76±0.40
   （測定法：HPLC）（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性12例に本剤200mg、400mg及び600mgを漸増法でそれぞれ1日3回朝、昼、夕の毎食後6日間（投与第1日目及び6日目は朝と昼投与の1日2回）計18日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを表16-2に示す。各投与量における投与第1日目と6日目の血漿中濃度はほぼ同様の時間推移を示し、投与第6日目のCmax、AUCはいずれも投与量にほぼ比例して増大した¹¹⁾。

   表16-2　反復投与時の薬物動態パラメータ

   1回 投与量 (mg)	例数	投与日 (通算)	Cmax0－4※1 (μg/mL)	Tmax0－4※1 (hr)	Cmax4－24※2 (μg/mL)	Tmax4－24※2 (hr)	AUC0－24※3 (μg・hr/mL)	T1/2 (hr)
   200	12	1	2.71± 0.91	1.08± 0.47	2.83± 1.12	6.04± 1.05	19.17± 6.46	2.17± 0.30
   		6	3.06± 1.28	1.08± 0.82	2.70± 0.51	6.29± 0.96	22.03± 5.47	2.25± 0.29
   400		1(7)	4.94± 1.29	1.79± 0.89	6.22± 1.59	5.79± 1.36	46.13± 10.01	2.42± 0.48
   		6(12)	6.19± 1.89	1.17± 0.54	5.91± 2.09	6.38± 1.15	48.69± 11.21	2.36± 0.38
   600		1(13)	8.20± 1.29	1.25± 0.45	9.21± 1.97	6.33± 1.15	77.22± 15.44	2.53± 0.42
   		6(18)	8.19± 1.54	1.71± 0.54	10.00± 1.70	6.13± 1.00	82.31± 16.50	2.55± 0.45
   ※1：朝投与における値 ※2：昼投与における値 ※3：1日2回投与における値 （測定法：HPLC）（平均値±標準偏差）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性6例に本剤400mgを食後及び空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度を図16-2に、薬物動態パラメータを表16-3に示す。食事によりCmax、AUCは有意に低下し、Tmaxは有意に遅延した¹¹⁾。

   

   表16-3　食後及び空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ

   投与量(mg)		例数	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	AUC0－48 (μg・hr/mL)	T1/2 (hr)
   400	食後	6	4.88±1.72	1.83±0.75	22.13±10.63	1.77±0.55
   	空腹時		9.24±1.74	0.58±0.20	29.10±11.77	1.96±0.55
   （測定法：HPLC）（平均値±標準偏差）

1. 16.3.1 組織移行

   ラットに[¹⁴C]-ピルフェニドン100mg/kgを単回経口投与したとき、血漿より高い放射能濃度を示す臓器・組織は、肝臓、腎臓、膵臓及び包皮腺であった。大部分の臓器・組織中放射能濃度は、投与後5～30分に最高濃度を示した後、半減期4～7時間で消失したが、包皮腺の半減期は他組織に比べ長く約15時間であった¹²⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   健康成人に本剤600mgを空腹時単回経口投与したとき、限外ろ過法にて測定した血清蛋白結合率は、投与後1時間及び3時間後において、54～62%であった¹¹⁾。

ヒト肝ミクロソームにおいて、主に肝代謝酵素CYP1A2で代謝され、CYP2C9、2C19、2D6及び2E1も本剤の代謝に関与している¹³⁾（in vitro）。

健康成人男性各6例に本剤200mg、400mg及び600mgを空腹時単回経口投与したとき、いずれの投与量においても48時間までの尿中排泄率は未変化体1%未満、ピルフェニドン-5-カルボン酸体（主代謝物）約90%であった¹¹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検試験）

   承認時におけるプラセボを対照とした二重盲検比較試験において、ピルフェニドン投与はプラセボに比べて52週後の肺活量の低下を抑制することが示された（表17-1）。なお、本試験の対象は、厚生労働省びまん性肺疾患調査研究班第4次改訂の特発性間質性肺炎の臨床的診断基準に基づき特発性肺線維症と診断され、投与前に実施したトレッドミルを用いた6分間歩行試験時の労作時SpO₂最低値が85%以上かつ安静時SpO₂との差が5%以上である患者とした¹⁴⁾。

   表17-1　肺活量の変化量の比較^※

   群		有効性評価 対象例数	調整平均 (L)	標準 誤差	プラセボ群との比較
   					調整平均の差 (90%信頼区間)	両側p値
   ピルフェニドン	1800mg/日	104	-0.09	0.02	0.07 (0.01, 0.13)	0.0416
   	1200mg/日	54	-0.08	0.03	0.09 (0.02, 0.16)	0.0394
   プラセボ		103	-0.16	0.02	－	－
   ※：投与前値を共変量とした共分散分析

   副作用（症状）は、本剤1800mg/日群で96/109例（88.1%）、本剤1200mg/日群で43/55例（78.2%）に認められた。主な副作用（症状）は、本剤1800mg/日群では光線過敏症56例（51.4%）、食欲不振15例（13.8%）、胃不快感11例（10.1%）、本剤1200mg/日群では光線過敏症29例（52.7%）、食欲不振及び胃不快感が各6例（10.9%）であった。

   また、副作用（臨床検査値）は、本剤1800mg/日群で46/109例（42.2%）、本剤1200mg/日群で20/55例（36.4%）に認められた。主な副作用（臨床検査値）は、本剤1800mg/日群ではγ-GTP上昇18例（16.5%）、CRP上昇13例（11.9%）、本剤1200mg/日群ではγ-GTP上昇8例（14.5%）であった¹⁴⁾。

炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1、IL-6等）の産生抑制と抗炎症性サイトカイン（IL-10）の産生亢進を示し、Th2型への偏りの改善（Th1・Th2バランスの修正）につながるIFN-γレベルの低下の抑制を示し、線維化形成に関与する増殖因子（TGF-β1、b-FGF、PDGF）の産生抑制を示すなどの各種サイトカイン及び増殖因子に対する産生調節作用を有する。また、線維芽細胞増殖抑制作用やコラーゲン産生抑制作用も有する。これらの複合的な作用に基づき抗線維化作用を示すと考えられる¹⁵⁾。