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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増強するおそれがある。,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれることがある。

腎障害が増悪するおそれがある。

肝障害が増悪するおそれがある。

1. 9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、男女とも性腺障害のリスクが増加するとの報告がある⁵⁾。
2. 9.4.2 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。本剤5.1mg/kgを投与した雄ラットを、本剤を投与しない雌ラットと交配させたところ、胎児の死亡増加及び奇形を認めたとの報告がある⁶⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中に妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に説明すること。催奇形性を疑う症例報告があり、動物試験では、本剤2.5mg/kgを投与した雌ラットで胚・胎児の死亡及び催奇形作用が報告されている⁷⁾。

1. 9.6.1 授乳を避けさせること。乳汁中に分泌されることが報告されている。
2. 9.6.2 *授乳中の女性にシクロホスファミドを静脈内投与したときに、新生児、乳児に好中球減少症、血小板減少症、ヘモグロビン減少があらわれたとの報告がある^8),9)。

1. 9.7.1 副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
2. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意すること。生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   血圧低下、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹、不快感等があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制（頻度不明）

   汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、出血があらわれることがあるので、本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 出血性膀胱炎、排尿障害（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 イレウス、胃腸出血（0.1～5%未満^注1)）
5. 11.1.5 間質性肺炎、肺線維症（0.1～5%未満^注1)）
6. 11.1.6 心筋障害、心不全（0.1～5%未満^注1)）
7. 11.1.7 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

10. 11.1.10 急性腎障害（頻度不明）

    急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

シクロホスファミドの血漿蛋白結合率は12～24%であった¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.4.1 シクロホスファミドは、主に肝代謝酵素CYP2B6で代謝され、活性化される。また、CYP2C8、2C9、3A4、2A6もシクロホスファミドの代謝に関与していることが報告されている¹¹⁾（in vitro）。
2. 16.4.2 シクロホスファミドの代謝物は4-ヒドロキシシクロホスファミド^注2)、アルドホスファミド^注2)、ホスファミドマスタード^注2)、アクロレイン、4-ケトシクロホスファミド、カルボキシホスファミドである¹⁰⁾。

   　

   注2) 活性代謝物

1. 16.5.1 各種の悪性腫瘍患者26例に、¹⁴C-標識シクロホスファミド6.8～80mg/kgを静脈内投与^注3)した場合、尿中には投与量の約62%が2日以内に、約68%が4日以内に排泄された。また、糞便中には投与量の約1.8%が4日以内に排泄され、呼気中には投与量の約0.9～1.4%が4日以内に排泄された¹²⁾（外国人データ）。

   　

   注3) 本剤の成人に対する承認用法・用量は1日最高200mg（全身性ALアミロイドーシスでは週1回最高500mg）を経口投与である。

2. 16.5.2 大部分は不活性代謝物として尿中に排泄され¹⁰⁾、活性代謝物の尿中排泄率は12時間で投与量の約1%¹³⁾、未変化体の尿中排泄率は24時間で投与量の約10%であった¹⁴⁾（外国人データ）。

• 〈全身性ALアミロイドーシス〉
  1. 17.1.1 *国際共同第Ⅲ相試験

     未治療の全身性ALアミロイドーシスを有する18歳以上の患者388例（日本人28例を含む）を対象にシクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（CyBorD療法）とダラツムマブを上乗せしたDCyBorD療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。いずれの療法も28日間を1サイクルとし、CyBorD群ではシクロホスファミド300mg/m²（無水物換算、経口又は静脈内）^注4)、ボルテゾミブ1.3mg/m²（皮下）及びデキサメタゾン40mg（経口）を1週間間隔で投与し、最大6サイクルまで施行した。DCyBorD群ではCyBorDに上乗せしダラツムマブ1800mg（皮下）をサイクル1～2は1週間隔、サイクル3～6は2週間隔、サイクル7以降は4週間隔で投与し、最大24サイクルまで施行した。各薬剤は症状に応じ適宜減量した。

     有効性主要評価項目である血液学的完全奏功（CR）率はDCyBorD群（195例）53.3%（95%信頼区間：46.1-60.5）、CyBorD群（193例）18.1%（95%信頼区間：13.0-24.3）であり、両群間のオッズ比は5.13（95%信頼区間：3.22-8.16）、p＜0.0001でありDCyBorD群が統計的に有意に高かった（層別Cochran-Mantel-Haenszel検定、有意水準0.04999）。日本人サブグループ解析においても全体と同様の傾向であった。

     安全性評価対象例（DCyBorD群193例）の副作用発現率は90.2%であった。主な副作用は末梢性感覚ニューロパチー27.5%、便秘20.7%、疲労20.2%、下痢19.7%、不眠症18.1%、貧血16.6%、リンパ球減少症16.1%、血小板減少症15.5%、悪心15.0%及び末梢性浮腫14.5%であった。DCyBorD群の72.5%がベースライン時に全身性ALアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。心臓障害関連の有害事象は、心不全8.3%、動悸5.7%、心房細動5.7%であり、重篤又は致死的な心臓障害関連の有害事象は心不全6.2%、心停止3.6%、心房細動2.1%であった。重篤又は致死的な心臓障害を発現した患者はベースライン時に全身性ALアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。なお、臨床試験ではMayo Clinic Cardiac Staging Systemに基づく心臓病期stage Ⅲb（NT-proBNP＞8500pg/mL）、NYHA分類クラスⅢB又はⅣの患者は除外された¹⁵⁾。

     　

     注4) シクロホスファミドの最大絶対週間投与量は被験者の体表面積にかかわらず500mg（無水物換算）とした。また、経口投与（錠剤）時には1回用量を50mg単位で切り捨てた。静脈内投与時にはマンニトールを併用した。

シクロホスファミドは生体内で活性化された後、腫瘍細胞のDNA合成を阻害し、抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。

1. 18.1.1 マウスEhrlich癌（腹水型）に75mg/kgを腹腔内投与し、腫瘍細胞の核酸合成に及ぼす影響をみたところ、DNA及びRNAの合成を共に抑制したが、DNAの合成をより著明に抑制した¹⁶⁾。
2. 18.1.2 マウスEhrlich癌（腹水型）に30、60、120mg/kgを腹腔内に投与した場合、いずれの投与量においても、腫瘍細胞分裂周期のG₂期（分裂前期）に作用し、M期（分裂期）への移行を遅らせ、その結果として細胞の増殖を抑制した。
   なお、120mg/kg投与群においてはS期（DNA合成期）にも作用した¹⁷⁾。

1. 18.2.1 動物移植性腫瘍に対する効果

   マウスのEhrlich癌、Bashford癌、ラットの吉田肉腫、Walker癌、Jensen肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し、マウスL1210白血病、ラット腹水肝癌AH13等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている^{18),19),20),21)}（in vivo）。

2. 18.2.2 細胞学的効果

   ラット吉田肉腫の試験において、短時間内に分裂像の減少、異常分裂像がみられ、細胞の膨化、核の崩壊、細胞質の融解を認めた²²⁾（in vitro）。