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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

     骨髄抑制が増強するおそれがある。,

  1. 9.1.2 感染症を合併している患者

     骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。

  1. 9.1.3 水痘患者

     致命的な全身障害があらわれることがある。

• **〈造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉
  1. 9.1.4 膀胱に障害のある患者

     膀胱の障害が悪化するおそれがある。

  1. 9.1.5 Fanconi貧血の患者

     細胞の脆弱性が報告されており、副作用が強く発現するおそれがある。

腎障害が増悪するおそれがある。

肝障害が増悪するおそれがある。

1. 9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、男女とも性腺障害のリスクが増加するとの報告がある²⁾。
2. 9.4.2 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。本剤5.1mg/kgを投与した雄ラットを、本剤を投与しない雌ラットと交配させたところ、胎児の死亡増加及び奇形を認めたとの報告がある⁴⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中に妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に説明すること。催奇形性を疑う症例報告があり、動物試験では、本剤2.5mg/kgを投与した雌ラットで胚・胎児の死亡及び催奇形作用が報告されている⁵⁾。

1. 9.6.1 授乳を避けさせること。乳汁中に分泌されることが報告されている。
2. 9.6.2 授乳中の女性にシクロホスファミドを静脈内投与したときに、新生児、乳児に好中球減少症、血小板減少症、ヘモグロビン減少があらわれたとの報告がある^6)、7)。

1. 9.7.1 副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
2. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意すること。生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい。

**造血幹細胞移植の前治療又は造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制に本剤を投与する場合には、副作用の発現頻度が高くなり、重篤性が強くなるおそれがあるので注意すること。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   血圧低下、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹、不快感等があらわれることがある。

2. 11.1.2 骨髄抑制（頻度不明）

   汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、出血があらわれることがあるので、本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 出血性膀胱炎、排尿障害（いずれも頻度不明^※）

   〔※：造血幹細胞移植の前治療に、メスナ未使用で本剤を投与した場合、出血性膀胱炎の発現頻度が35%（肉眼的血尿）であったとの報告がある³⁾。〕
   ,,,

4. 11.1.4 イレウス、胃腸出血（5%未満^注1)）
5. 11.1.5 間質性肺炎、肺線維症（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 心筋障害、心不全（5%未満^注1)）、心タンポナーデ、心膜炎（いずれも頻度不明）

   心筋障害、心不全、心タンポナーデ、心膜炎、心嚢液貯留があらわれることがある。特に本剤を高用量で投与する場合（造血幹細胞移植の前治療等）は、十分に注意すること。

7. 11.1.7 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

10. 11.1.10 急性腎障害（頻度不明）

    急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

1. 14.1.1 シクロホスファミド（無水物換算）100mgあたり5mLの生理食塩液、注射用水等を加えて溶解する。
2. 14.1.2 静脈内等へのワンショット投与の場合には、溶液が低張となるため注射用水を使用しないこと。
3. 14.1.3 本剤は溶解後速やかに使用すること。

1. 14.2.1 筋肉内注射にあたっては、下記の点に注意すること。
   1. (1) 筋肉内投与はやむを得ない場合にのみ必要最小限に行うこと。同一部位への反復注射は行わないこと。特に小児等には注意すること。
   2. (2) 神経走行部位を避けること。
   3. (3) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
   4. (4) 注射部位に疼痛、硬結をみることがある。

各種の悪性腫瘍患者8例に注射用シクロホスファミドを静脈内投与したときの血漿中の活性代謝物（4-ヒドロキシシクロホスファミド＋アルドホスファミド）の薬物動態パラメータを表16-1に示す⁸⁾（外国人データ）。

本剤を造血幹細胞移植の前治療に使用した際のシクロホスファミドの薬物動態パラメータを表16-2に示す（外国人データ）。

1. 16.3.1 シクロホスファミドの分布容積は0.763±0.161 L/kg（平均値±標準偏差）であった¹³⁾（外国人データ）。
2. 16.3.2 シクロホスファミドの血漿蛋白結合率は12～24%であった¹⁴⁾（外国人データ）。
3. 16.3.3 マウスに¹⁴C-標識シクロホスファミド500mg/kgを腹腔内投与又は皮下投与した際の組織内濃度は、血液、肝では投与後1時間で最高濃度を示し、腸を除く他の組織では、2時間まで増加し、その後減少した。腸では4時間で最高濃度を示した¹⁵⁾。

1. 16.4.1 シクロホスファミドは、主に肝代謝酵素CYP2B6で代謝され、活性化される。また、CYP2C8、2C9、3A4、2A6もシクロホスファミドの代謝に関与していることが報告されている¹⁶⁾（in vitro）。
2. 16.4.2 シクロホスファミドの代謝物は4-ヒドロキシシクロホスファミド^注2)、アルドホスファミド^注2)、ホスファミドマスタード^注2)、アクロレイン、4-ケトシクロホスファミド、カルボキシホスファミドである¹⁴⁾。

   　

   注2) 活性代謝物

1. 16.5.1 各種の悪性腫瘍患者26例に、¹⁴C-標識シクロホスファミド6.8～80mg/kg^注3)を静脈内投与した場合、尿中には投与量の約62%が2日以内に、約68%が4日以内に排泄された。また、糞便中には投与量の約1.8%が4日以内に排泄され、呼気中には投与量の約0.9～1.4%が4日以内に排泄された¹⁷⁾（外国人データ）。

   　

   注3) 本剤の承認された用量とは異なる。

2. 16.5.2 大部分は不活性代謝物として尿中に排泄され¹⁴⁾、活性代謝物の尿中排泄率は12時間で投与量の約1%⁸⁾、未変化体の尿中排泄率は24時間で投与量の約10%であった¹⁸⁾（外国人データ）。

• 〈自覚的並びに他覚的症状の緩解〉
  1. 17.1.1 治療成績

     再評価結果における自覚的並びに他覚的症状の緩解による有効性評価対象例（本剤の単独投与例）4976例の疾患別有効率は、表17-1のとおりであった。

     表17-1　臨床成績

     疾患名	有効例数/ 有効性評価 対象例数	有効率 （%）	疾患名	有効例数/ 有効性評価 対象例数	有効率 （%）
     多発性骨髄腫	159/362	43.9	慢性白血病	92/191	48.2
     悪性リンパ腫	616/1060	58.1	咽頭癌	17/28	60.7
     肺癌	152/537	28.3	胃癌	57/270	21.1
     乳癌	364/1005	36.2	膵癌	5/21	23.8
     急性白血病	134/382	35.1	肝癌	13/33	39.4
     真性多血症	2/3	－	結腸癌	31/132	23.5
     子宮癌	63/304	20.7	睾丸腫瘍	17/27	63.0
     卵巣癌	166/358	46.4	絨毛性疾患	25/39	64.1
     神経腫瘍	42/84	50.0	横紋筋肉腫	22/34	64.7
     骨腫瘍	28/61	45.9	悪性黒色腫	11/45	24.4

• 〈造血幹細胞移植の前治療〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

     急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血の有効性評価対象66例の患者に対して、他の前治療の併用下で、本剤1日50～60mg/kgを2～4日点滴静注し、その後造血幹細胞移植を実施し、前治療薬剤の評価を実施した。本剤の骨髄抑制効果ありは98.5%（65例/66例）、移植骨髄生着あり97.0%（64例/66例）、前治療の総合効果は95.5%（63例/66例）で、すぐれた有効性を示した。本剤は白血球数を速やかに減少（300/mm³未満、平均7.5日）させ、その後白血球数1000/mm³以上に比較的早く回復（移植後平均16.5日）させることから、造血幹細胞移植時の前治療の条件に合致するものと考えられた。

     副作用発現頻度は97.0%（65例/67例）であった。主な副作用は悪心・嘔吐91.0%（61例/67例）、下痢及び口内炎各62.7%（42例/67例）、脱毛56.7%（38例/67例）であった。

• 〈全身性ALアミロイドーシス〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験

     未治療の全身性ALアミロイドーシスを有する18歳以上の患者388例（日本人28例を含む）を対象にシクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法（CyBorD療法）とダラツムマブを上乗せしたDCyBorD療法を比較するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。いずれの療法も28日間を1サイクルとし、CyBorD群ではシクロホスファミド300mg/m²（無水物換算、経口又は静脈内）^注4)、ボルテゾミブ1.3mg/m²（皮下）及びデキサメタゾン40mg（経口）を1週間間隔で投与し、最大6サイクルまで施行した。DCyBorD群ではCyBorDに上乗せしダラツムマブ1800mg（皮下）をサイクル1～2は1週間隔、サイクル3～6は2週間隔、サイクル7以降は4週間隔で投与し、最大24サイクルまで施行した。各薬剤は症状に応じ適宜減量した。

     有効性主要評価項目である血液学的完全奏功（CR）率はDCyBorD群（195例）53.3%（95%信頼区間：46.1-60.5）、CyBorD群（193例）18.1%（95%信頼区間：13.0-24.3）であり、両群間のオッズ比は5.13（95%信頼区間：3.22-8.16）、p＜0.0001でありDCyBorD群が統計的に有意に高かった（層別Cochran-Mantel-Haenszel検定、有意水準0.04999）。日本人サブグループ解析においても全体と同様の傾向であった。

     安全性評価対象例（DCyBorD群193例）の副作用発現率は90.2%であった。主な副作用は末梢性感覚ニューロパチー27.5%、便秘20.7%、疲労20.2%、下痢19.7%、不眠症18.1%、貧血16.6%、リンパ球減少症16.1%、血小板減少症15.5%、悪心15.0%及び末梢性浮腫14.5%であった。DCyBorD群の72.5%がベースライン時に全身性ALアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。心臓障害関連の有害事象は、心不全8.3%、動悸5.7%、心房細動5.7%であり、重篤又は致死的な心臓障害関連の有害事象は心不全6.2%、心停止3.6%、心房細動2.1%であった。重篤又は致死的な心臓障害を発現した患者はベースライン時に全身性ALアミロイドーシスに関連する心臓障害を有していた。なお、臨床試験ではMayo Clinic Cardiac Staging Systemに基づく心臓病期stage Ⅲb（NT-proBNP＞8500pg/mL）、NYHA分類クラスⅢB又はⅣの患者は除外された¹⁹⁾。

     　

     注4) シクロホスファミドの最大絶対週間投与量は被験者の体表面積にかかわらず500mg（無水物換算）とした。また、経口投与（錠剤）時には1回用量を50mg単位で切り捨てた。静脈内投与時にはマンニトールを併用した。

シクロホスファミドは生体内で活性化された後、腫瘍細胞のDNA合成を阻害し、抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。

1. 18.1.1 マウスEhrlich癌（腹水型）に75mg/kgを腹腔内投与し、腫瘍細胞の核酸合成に及ぼす影響をみたところ、DNA及びRNAの合成を共に抑制したが、DNAの合成をより著明に抑制した²⁰⁾。
2. 18.1.2 マウスEhrlich癌（腹水型）に30、60、120mg/kgを腹腔内に投与した場合、いずれの投与量においても、腫瘍細胞分裂周期のG₂期（分裂前期）に作用し、M期（分裂期）への移行を遅らせ、その結果として細胞の増殖を抑制した。
   なお、120mg/kg投与群においてはS期（DNA合成期）にも作用した²¹⁾。

1. 18.2.1 動物移植性腫瘍に対する効果

   マウスのEhrlich癌、Bashford癌、ラットの吉田肉腫、Walker癌、Jensen肉腫等に対して明らかな腫瘍増殖抑制効果を示し、マウスL1210白血病、ラット腹水肝癌AH13等のほか多くの動物移植性腫瘍に対して延命効果を認めている^{22),23),24),25)}（in vivo）。

2. 18.2.2 細胞学的効果

   ラット吉田肉腫の試験において、短時間内に分裂像の減少、異常分裂像がみられ、細胞の膨化、核の崩壊、細胞質の融解を認めた²⁶⁾（in vitro）。