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1. 骨髄抑制（5％以上）：汎血球減少，貧血，白血球減少，血小板減少，また，出血等があらわれる場合があるので，本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与間隔の延長，減量，休薬等の適切な処置を行うこと。

2. 出血性膀胱炎，排尿障害（5％以上）：出血性膀胱炎，排尿障害等があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，減量，休薬等の適切な処置を行うこと。

3. ファンコニー症候群（頻度不明^※），急性腎不全（0.1％未満）：ファンコニー症候群，また，急性腎不全があらわれることがあるので，腎機能検査値を確認するなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与中止等の適切な処置を行うこと。併用薬又は前治療薬として白金製剤の投与を受けた患者，腎機能低下又は片腎の患者，小児には特に注意すること。

4. 意識障害(0.1％未満），幻覚，錯乱，錐体外路症状（0.1〜5％未満）：意識障害，幻覚，錯乱，錐体外路症状があらわれることがあるので，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5. 脳症（0.1％未満）：意識障害を伴う痙攣発作，譫妄（意識障害，幻覚及び錯乱）があらわれることがあるので，このような場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6. 間質性肺炎（0.1〜5％未満），肺水腫（頻度不明^※）：間質性肺炎，肺水腫があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7. 心筋障害，不整脈（頻度不明^※）：心不全，心室性期外収縮，心房細動，上室性期外収縮等があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明^※）：低ナトリウム血症，低浸透圧血症，尿中ナトリウム排泄量の増加，高張尿，痙攣，意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので，このような症状があらわれた場合には，投与を中止し，水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

9. 急性膵炎（頻度不明^※）：急性膵炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，腹痛，血清アミラーゼ値の上昇等の異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

その他の副作用

肝臓：

5％未満 

ビリルビン上昇，AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，Al-P上昇等

腎臓：

5％以上 

蛋白尿

腎臓：

5％未満 

浮腫，BUN上昇，血清電解質の異常（カリウム，クロール等の一過性の変動）

腎臓：

頻度不明^※ 

クレアチニン上昇，クレアチニンクリアランス低下，多尿

消化器：

5％以上 

悪心・嘔吐，食欲不振

消化器：

5％未満 

口内炎，腹痛，便秘，下痢等

消化器：

頻度不明^※ 

口渇

過敏症：

5％未満 

発疹

皮膚：

5％以上 

脱毛

皮膚：

5％未満 

色素沈着

精神神経系：

5％以上 

倦怠感

精神神経系：

5％未満 

頭痛，頭重感，眩暈，不眠，脱力感，焦燥感，知覚異常，舌の振戦，抑うつ，精神活動低下

呼吸器：

5％未満 

胸内苦悶

循環器：

5％未満 

頻脈，不整脈，動悸

性腺：

5％未満 

月経異常

性腺：

頻度不明^※ 

無精子症，卵巣機能不全

その他：

5％未満 

発熱，悪寒，血管痛

※：国外又は自発報告にて報告された副作用

高齢者への投与

高齢者では，生理機能が低下していることが多く，副作用があらわれやすいので，用量並びに投与間隔に留意すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。［動物試験（ラット）で催奇形作用が報告されている。］

2. 授乳婦に投与する場合には，授乳を中止させること。［動物試験（ラット）で乳汁中に分泌されることが報告されている。］

小児等への投与

（「重要な基本的注意」の項参照）
小児では高用量投与や累積投与量が高くなった場合，ファンコニー症候群等の腎障害があらわれることがある。3歳以下の乳幼児では特に注意すること。

適用上の注意

1. 調製方法：溶解後はなるべく速やかに使用し，保存する必要がある場合には，冷所保存では24時間以内，室温保存では6時間以内に使用すること。

2. 投与経路：点滴静注又は静脈内注射によって投与すること。

3. 投与時：ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を経由して使用した場合，コネクター部分にひび割れが発生し，血液及び薬液漏れ，空気混入等の可能性があるので注意すること。

その他の注意

1. マウスに腹腔内投与した試験で，肺に腫瘍が発生したとの報告がある。

2. 本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に，二次性悪性腫瘍（急性白血病，骨髄異形成症候群等）が発生したとの報告がある。

3. 類縁薬シクロホスファミドを投与した雄ラットを，シクロホスファミドを投与しない雌ラットと交配させたところ，胎児の死亡増加及び奇形を認めたとの報告がある ⁹⁾。

薬物動態

1. 血漿中濃度

各種の悪性腫瘍患者8例に注射用イホスファミドを静脈内投与し，血漿中の活性代謝物（4-ヒドロキシイホスファミド＋アルドイホスファミド）濃度を測定した ¹⁰⁾。（外国人によるデータ）

表1 活性代謝物の薬物動態パラメータ参照

2. 代謝

(1) 代謝経路

本剤は，主に肝代謝酵素CYP3A4で代謝され，活性化される。(in vitro) ^11)〜13)

(2) 主な代謝物

（参考）
ウサギにおける主な代謝物は4-ヒドロキシイホスファミド^※1，アルドイホスファミド^※1，イホスファミドマスタード^※1，アクロレイン，4-ケトイホスファミド，カルボキシイホスファミドであった ¹⁴⁾。（※1：活性代謝物）

3. 排泄

(1) 未変化イホスファミドの尿中排泄率は24時間で投与量の約6％であった ¹⁰⁾。（外国人によるデータ）

(2) 活性代謝物（4-ヒドロキシイホスファミド＋アルドイホスファミド）の尿中排泄率は12時間で投与量の約0.3％であった ¹⁰⁾。（外国人によるデータ）

(3) （参考）
ラットにおける尿中排泄は大部分が不活性代謝物（カルボキシイホスファミド，4-ケトイホスファミド）であった ¹⁴⁾。

4. その他

（参考）
ラットにおけるイホスファミドの血清蛋白結合率は17〜24％であった ¹⁵⁾。

薬物動態の表

表1 活性代謝物の薬物動態パラメータ

投与量（mg/kg）	n	Cmax（μg/mL）	AUC0-12（μg・hr/mL）
20	8	0.39±0.31	1.51±0.89

（測定法：蛍光法）（mean±S.D.)

臨床成績

1. 肺小細胞癌，前立腺癌，子宮頸癌，骨肉腫

承認時における一般臨床試験での「固形がん直接効果判定基準」による奏効率は，表2のとおりであった ¹⁶⁾。

表2 臨床成績参照

2. 胚細胞腫瘍

再発又は難治性の胚細胞腫瘍に対しては，VeIP（ビンブラスチン硫酸塩・イホスファミド・シスプラチン）療法で30％〔奏効例数（30例）/有効性評価対象例数（100例）〕¹⁷⁾，38％〔奏効例数（11例）/有効性評価対象例数（29例）〕¹⁸⁾の奏効率であったとの報告がある。（外国人によるデータ）

臨床成績の表

表2 臨床成績

疾患名	奏効例数/有効性評価対象例数	奏効率（％）
肺小細胞癌	14/33	42.4
前立腺癌	7/29	24.1
子宮頸癌	8/36	22.2
骨肉腫	2/21	9.5

薬効薬理

1. 薬理作用

動物移植性腫瘍に対する抗腫瘍効果（in vivo）

(1) 腹水型腫瘍のうち，マウスL1210白血病，ラット吉田肉腫に対して，シクロホスファミドよりすぐれ，かつ，カルボコンより明らかにすぐれた延命効果を示した ^19),20)。

(2) ラット腹水肝癌に対して，静脈内投与では他の抗悪性腫瘍剤（カルボコン等）より広いスペクトラムを示した ²⁰⁾。

(3) 固形型腫瘍においても，マウスメラノーマB16及びラット吉田肉腫に対して，シクロホスファミド及びカルボコンよりすぐれた腫瘍増殖抑制効果を示した ¹⁹⁾。

(4) 化学療法剤耐性のラット腫瘍（DS癌肉腫及びTA腎芽細胞腫）に対して，シクロホスファミドよりも著明にすぐれた抗腫瘍効果を示した ²¹⁾。しかし，マウスのシクロホスファミド獲得耐性腫瘍〔L1210（100mg/kg耐性株）〕に対しては，400mg/kg投与群において対照群に比し25％の生存日数の延長を認めたにすぎず，シクロホスファミドと不完全交差耐性を示すものと考えられた ²²⁾。

2. 作用機序

イホスファミドは生体内で活性化された後，腫瘍細胞のDNA合成を阻害し，抗腫瘍作用をあらわすことが認められている ²³⁾。

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称：

イホスファミド（JAN）［局外規］
Ifosfamide

化学名：

(±)-3-(2-Chloroethyl)-2-[(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine 2-oxide

分子式：

C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P

分子量：

261.09

化学構造式：

性状：

白色の結晶性の粉末又は塊で，においはない。
メタノール又はエタノール（95）に極めて溶けやすく，水に溶けやすく，ジエチルエーテルにやや溶けにくい。
吸湿性である。

融点：

47〜51℃

分配係数：

7.24［1-オクタノール/水］

包装

注射用イホマイド1g：10 瓶

主要文献及び文献請求先

主要文献名

〔文献請求番号〕

1) Gryn,J.et al.：Bone Marrow Transplantat.,1993,12,217〔199302440〕

2) Wheeler,B.et al.：J.Clin.Oncol.,1986,4,28〔200401719〕

3) Marti,C.et al.：Cancer Treat.Rep.,1985,69(1),115〔198500152〕

4) Antman,K.H.et al.：J.Clin.Oncol.,1989,7(1),126〔200500219〕

5) Elias,A.D.et al.：J.Clin.Oncol.,1990,8(1),170〔200500200〕

6) Cesne,A.L.et al.：J.Clin.Oncol.,1995,13(7),1600〔200500201〕

7) Patel,S.R.et al.：J.Clin.Oncol.,1997,15(6),2378〔200500202〕

8) Buesa,J.M.et al.：Ann.Oncol.,1998,9,871〔200500212〕

9) Trasler,J.M.et al.：Nature,1985,316,144〔198503489〕

10) Wagner,T.et al.：J.Cancer Res.Clinic.Oncol.,1981,100,95〔198101631〕

11) Chang,T.K.H.et al.：Cancer Res.,1993,53,5629〔199302712〕

12) Roy,P.et al.：Drug Metab.Dispos.,1999,27(6),655〔200201272〕

13) Huang,Z.et al.：Biochem.Pharmacol.,2000,59,961〔200201282〕

14) 栩野義博ほか：社内資料（ウサギ及びラットにおける代謝，排泄，1981）〔198101427〕

15) 大槻俊治ほか：社内資料（ラットにおける分布，排泄，代謝，1982）〔198201701〕

16) 塩野義製薬集計；上岡博ほか：癌と化学療法，1979,6(5),1167〔197901023〕ほか

17) Loehrer,P.J.et al.：J.Clin.Oncol.,1998,16(7),2500〔200201216〕

18) Farhat,F.et al.：Cancer,1996,77(6),1193〔200400822〕

19) 山口健二ほか：基礎と臨床，1982,16(6),2997〔198200661〕

20) 市村宏子：癌と化学療法，1975,2(4),605〔197500555〕

21) Stekar,J.：Arzneim.-Forsch.,1976,26(10),1793〔197600591〕

22) 星野章ほか：第43回日本癌学会総会記事，1984,312〔198402409〕

23) Allen,L.M.et al.：J.Pharm.Sci.,1972,61(12),2009〔197200288〕

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

塩野義製薬株式会社 医薬情報センター

〒541-0045 大阪市中央区道修町3丁目1番8号

電話0120-956-734

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