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1. 9.1.1 痙攣発作の既往歴あるいは中枢神経障害を有する患者

   痙攣、意識障害等の中枢神経症状が起こるおそれがある。

2. 9.1.2 β-ラクタム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 9.1.3 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者

4. 9.1.4 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

   観察を十分に行うこと。他の抗生物質でビタミンK欠乏症状があらわれたことが報告されている。

本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害（Ccr 60mL/min未満）のある患者

   減量等を考慮すること。,,

2. 9.2.2 血液透析患者

   3～4時間の血液透析によって約60%の血漿中セフィデロコルが除去された²⁾（外国人データ）。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎盤への移行が報告されている。

授乳中の女性には、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいため、腎機能等の患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
• 他の抗生物質を投与した高齢者において、ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれたとの報告がある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、全身潮紅、蕁麻疹、血圧低下等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 偽膜性大腸炎（1%未満）

   偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害（2.7%）

   AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 痙攣、てんかん発作（いずれも頻度不明）

   痙攣、てんかん発作等の中枢神経症状があらわれることがある。

5. 11.1.5 好中球減少症（頻度不明）

1. 14.1.1 調製方法
   1. (1) 本剤1瓶につき、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液10mLを加え、穏やかに振盪し溶解液とする（最終容量約11.2mL）。この溶解液を直接投与しないこと。
   2. (2) 溶解後速やかに、下表を参考に必要量の溶解液を生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液100mLの点滴バッグに注入し、希釈する。余剰の溶解液は廃棄すること。

      1回投与量	必要瓶数	瓶から分取する溶解液量	100mL点滴バッグに注入する溶解液総量
      2g	2本	各瓶の全量（11.2mL）	22.4mL
      1.5g	2本	1本目の全量（11.2mL）及び2本目の5.6mL	16.8mL
      1g	1本	全量（11.2mL）	11.2mL
      0.75g	1本	8.4mL	8.4mL

   3. (3) 調製後は室温下で5時間以内に投与を終了し、残液は廃棄すること。
   4. (4) やむを得ず調製液の保存を必要とする場合は、遮光のうえ2～8℃で保存し、24時間以内に使用開始のうえ、室温下で5時間以内に投与を終了すること。

健康成人6例に100mg^注1)、250mg^注1)、500mg^注1)、1g^注1)、2gを1時間^注1)かけて単回点滴静注したときの血漿中濃度³⁾を図16-1に、2gを単回又は8時間ごとに反復点滴静注したときの薬物動態パラメータ^3),4)を表16-1に示す。Cmax及びAUCは用量比例的に増大した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった（外国人データを含む）。

ヒト血漿蛋白結合率は、1～1000μg/mLの濃度範囲において40.8～60.4%であった⁵⁾（in vitro試験）。健康成人43例にセフィデロコル2gを3時間かけて単回点滴静注したときの終末相における分布容積の幾何平均（%幾何変動係数）は18.0L（18.1%）であった。

人工呼吸器を装着している肺炎患者7例に、セフィデロコル2g（又は腎機能に応じた用量）を8時間ごと、あるいは腎機能が亢進している患者では6時間ごとに3時間点滴静注したときの気道上皮被覆液中濃度は、点滴開始3時間後（点滴終了時）で3.10～20.7μg/mL、点滴開始5時間後（点滴終了2時間後）で7.19～15.9μg/mLであった。

健康成人男性6例に[¹⁴C]-セフィデロコル1g^注1)を1時間かけて^注1)単回点滴静注したとき、血漿中では主にセフィデロコル未変化体が検出された（総放射能AUCの92.3%）⁶⁾（外国人データ）。

健康成人男性6例に[¹⁴C]-セフィデロコル1g^注1)を1時間かけて^注1)単回点滴静注したとき、投与された放射能の98.6%及び2.8%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄され、未変化体尿中排泄率は90.6%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能正常患者、軽度、中等度及び高度腎機能障害患者並びに血液透析を必要とする末期腎不全患者にセフィデロコル1g^注1)を1時間かけて^注1)単回点滴静注したとき、表16-2に示すとおり本薬のAUCは腎機能の程度に応じて増大した。持続的腎代替療法施行時の膜透過クリアランスは、in vitro透析実験においてろ過液又は透析液の流入速度に依存した⁸⁾。持続的腎代替療法施行中の患者において本薬の曝露量が低下する恐れがある。

   表16-2　腎機能の程度に応じたAUC

   腎機能の程度 （推算糸球体ろ過量） （mL/min/1.73m2）	例数	AUC0-inf（μg・hr/mL）
   		幾何平均値	腎機能正常被験者との比 ［90%信頼区間］
   腎機能正常被験者	8	213.4
   軽度腎機能障害被験者 （60以上90未満）	8	218.7	1.025 ［0.817, 1.287］
   中等度腎機能障害被験者 （30以上60未満）	7	312.3	1.464 ［1.157, 1.852］
   重度腎機能障害被験者 （15以上30未満）	6	543.2	2.546 ［1.992, 3.254］
   末期腎不全被験者 （血液透析後投与）	8	880.7	4.128 ［3.289, 5.181］

2. 16.6.2 腎クリアランス亢進患者

   母集団薬物動態解析^9),10)の結果を基に、国際共同第Ⅲ相院内肺炎患者対象試験における腎クリアランス亢進患者（Ccr≧120mL/min）及び腎機能正常患者（90≦Ccr＜120mL/min）のセフィデロコルの全身クリアランス（CL）推定値を表16-3に示す。腎クリアランス亢進患者でCLの増大が認められた。

   表16-3　腎クリアランス亢進患者及び腎機能正常患者におけるセフィデロコルの全身クリアランス

   Ccr（mL/min）	例数	CL（L/hr）※1
   120≦Ccr	19	6.46（38.0）
   90≦Ccr＜120	27	4.48（66.0）
   ※1：ベイジアン推定による幾何平均値（%幾何変動係数）

1. 16.7.1 トランスポーター阻害試験

   セフィデロコルは、本剤の用法・用量で投与したときの濃度においてOAT1、OAT3、及びMATE2-Kを阻害した（in vitro試験）。

2. 16.7.2 臨床試験

   健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。併用薬の薬物動態に及ぼすセフィデロコルの影響を表16-4に示す^11),12)（外国人データ）。

   表16-4　併用薬の薬物動態に及ぼすセフィデロコルの影響

   併用薬	用法・用量		例数 (併用投与/単独投与)	併用薬の薬物動態 パラメータの比 [90%信頼区間] (併用投与/単独投与)
   	併用薬	本剤		Cmax	AUC0-inf
   フロセミド (OAT1及びOAT3基質)	20mg 単回	2gを8時間ごとに3時間点滴静注	12/12	1.00 [0.71, 1.42]	0.92 [0.73, 1.16] ※1
   メトホルミン (OCT1、OCT2、MATE1及びMATE2-K基質)	1g 単回		12/13	1.09 [0.92, 1.28]	1.03 [0.93, 1.15]
   ロスバスタチン (BCRP、OATP1B1及びOATP1B3基質)	10mg 単回		12/12	1.28 [1.12, 1.46]	1.21 [1.08, 1.35] ※2
   ミダゾラム (CYP3A基質)	5mg 単回		12/14	1.09 [0.97, 1.21]	1.12 [0.99, 1.28]
   ※1：単独投与のAUC0-infは10例，併用投与のAUC0-infは11例 ※2：単独投与のAUC0-infは10例

   　

   注1) 承認された用法・用量は、「通常、成人には、セフィデロコルとして1回2gを8時間ごとに3時間かけて点滴静注する。なお、腎機能に応じて適宜増減する」である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相カルバペネム耐性グラム陰性菌感染症患者対象試験

   カルバペネム耐性グラム陰性菌による感染症患者^注2)150例（日本人2例を含む）を対象に、本剤（セフィデロコル2gを8時間ごとに3時間かけて点滴静注）を7～14日間（ただし、患者の状態によって最大21日間）投与したときの有効性及び安全性を、標準治療〔各地域の既存薬を用いて、患者の症状に応じて最善の治療（1～3剤）が決定された〕と比較する国際共同第Ⅲ相非盲検並行群間試験を実施した。感染部位別の有効率及び原因菌別の有効率は表17-1及び表17-2のとおりであった。

   注2) 院内肺炎／人工呼吸器関連肺炎／医療ケア関連肺炎、敗血症を含む血流感染症、又は複雑性尿路感染症患者。中枢神経系感染症、3週間超の投薬が必要な感染症（骨・関節感染症、心内膜炎等）は対象から除外された。

   表17-1　治癒判定時（投与終了時から約7日後）の感染部位別の有効率（主要評価項目）

   感染部位	評価項目	本剤群	標準治療群
   院内肺炎／人工呼吸器関連肺炎／医療ケア関連肺炎	臨床効果	50.0（20/40） ［33.8, 66.2］	52.6（10/19） ［28.9, 75.6］
   敗血症を含む血流感染症		43.5（10/23） ［23.2, 65.5］	42.9（6/14） ［17.7, 71.1］
   複雑性尿路感染症	細菌学的効果	52.9（9/17） ［27.8, 77.0］	20.0（1/5） ［0.5, 71.6］
   有効率（%）（有効例数/評価例数）［95%信頼区間※］、※Clopper-Pearson method カルバペネム耐性Microbiological Intent-to-treat集団（118例）

   表17-2　治癒判定時（投与終了時から約7日後）の原因菌別の有効率

   菌属／菌種	細菌学的効果		臨床効果
   解析対象集団	CR Micro-ITT集団	Micro-ITT集団	CR Micro-ITT集団	Micro-ITT集団
   大腸菌	0 （0/2）	33.3 （2/6）	50 （1/2）	50 （3/6）
   肺炎桿菌	48.1 （13/27）	50 （17/34）	66.7 （18/27）	64.7 （22/34）
   クレブシエラ属	-	50 （1/2）	-	50 （1/2）
   エンテロバクター属	50 （1/2）	50 （1/2）	50 （1/2）	50 （1/2）
   セラチア・マルセスセンス	-	0 （0/1）	-	100 （1/1）
   緑膿菌	8.3 （1/12）	11.8 （2/17）	58.3 （7/12）	52.9 （9/17）
   ステノトロホモナス・マルトフィリア	0 （0/5）	0 （0/5）	0 （0/5）	0 （0/5）
   アシネトバクター属	25.6 （10/39）	28.6 （12/42）	41 （16/39）	42.9 （18/42）
   有効率（%）（有効例数/評価例数） CR Micro-ITT集団：カルバペネム耐性Microbiological Intent-to-treat集団（本剤群：80例、重複感染を含む） Micro-ITT集団：Microbiological Intent-to-treat集団（本剤群：86例、重複感染を含む）

   　

   安全性解析対象集団における本剤群の副作用発現頻度は、14.9%（15/101例）であった。主な副作用はアラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加3.0%（各3/101例）であった。
   試験終了時（投与終了時から約28日後）の全死因死亡率（安全性解析対象集団）は、本剤群で33.7%（34/101例）、標準治療群で18.4%（9/49例）であり、死亡に至った有害事象のうち本剤群の20.8%（21/101例）、標準治療群の6.1%（3/49例）は、MedDRA/Jの器官別大分類「感染症及び寄生虫症」に分類される事象（敗血症性ショック等）であった。組入れ時にアシネトバクター属に感染していた被験者において、治験薬投与開始後49日目までの全死因死亡率は本剤群で50.0%（21/42例）、標準治療群で23.5%（4/17例）であったが、治癒判定時の臨床効果による有効率（カルバペネム耐性 Microbiological Intent-to-treat集団）は本剤群で41.0%（16/39例）、標準治療群で52.9%（9/17例）、細菌学的効果による有効率は本剤群で25.6%（10/39例）、標準治療群で29.4%（5/17例）と同程度であった^13),14)。

セフィデロコルは3位側鎖に3価鉄と結合できるシデロフォア構造を有するセファロスポリンであり、ポーリンチャネルを介する受動拡散と、鉄取り込み系を介する能動輸送により外膜からペリプラズム内に取り込まれ、ペニシリン結合蛋白に結合することで細胞壁合成を阻害する。本薬はAmblerクラスA～Dのβ-ラクタマーゼに対する安定性を有する¹⁵⁾。

セフィデロコルは大腸菌、シトロバクター属、肺炎桿菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア・マルセスセンス、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、緑膿菌、バークホルデリア属、ステノトロホモナス・マルトフィリア、アシネトバクター属に抗菌活性を示す。

基質拡張型β-ラクタマーゼ（TEM、SHV、CTX-M、OXA）、セリン型カルバペネマーゼ（KPC、OXA、GES）、メタロ型カルバペネマーゼ（IMP、VIM、NDM）の産生、AmpC高産生、ポーリン欠損や排出ポンプの産生亢進によるカルバペネム耐性及び多剤耐性を呈する緑膿菌並びにアシネトバクター属、広域スペクトルセファロスポリン耐性及びカルバペネム耐性腸内細菌目細菌に対して、セフィデロコルは抗菌活性を示す^15),16)。

なお、セフィデロコルは、グラム陽性菌及び嫌気性グラム陰性菌に対しては十分な抗菌活性を有していない。