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1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性は認められなかったが、ウサギにおける高用量投与で、流産及び頚部過剰肋骨が報告されている²⁾。また、ラットにおいて胎盤通過が認められている³⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明だが、ラットで乳汁中への移行が報告されている³⁾。

• 〈製剤共通〉
  1. 9.7.1 低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈錠剤〉
  1. 9.7.2 小児に対しては、本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。

患者の状態を十分に観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 異常行動（頻度不明）

   因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。

3. 11.1.3 虚血性大腸炎（頻度不明）

   腹痛、下痢、血便等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 出血（頻度不明）

   血便、鼻出血、血尿等の出血があらわれることがある。

• 〈錠剤〉

  PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ラットにおいて本薬投与によりプロトロンビン時間（PT）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長が認められたが、ビタミンKとの併用時にはPT及びAPTTの延長は認められなかったとの報告がある⁴⁾。

1. 16.1.1 65歳未満の成人患者及び12歳以上の小児患者

   12歳以上65歳未満の患者及び健康成人1109例から得られたバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（8310ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この母集団薬物動態解析の結果を基に、国際共同第Ⅲ相臨床試験（体重80kg未満は40mg、80kg以上は80mgを単回経口投与）における日本人患者343例の薬物動態パラメータ推定値を表16-1に示す⁵⁾。

   表16-1　65歳未満の成人患者及び12歳以上の小児患者での
   バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ

   投与量 (体重)	例数	体重※1 (kg)	Cmax※2 (ng/mL)	AUC0-inf※2 (ng・hr/mL)
   40mg (80kg未満)	309	59.1±9.62	102 (23.9-244)	6598 (2186-14690)
   80mg (80kg以上)	34	88.8±7.64	126 (33.3-243)	9949 (4122-18330)
   ※1：平均値±標準偏差 ※2：ベイジアン推定による平均値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 12歳未満の小児患者

   12歳未満の小児患者（105例）にバロキサビル　マルボキシルを体重に応じて10～40mg単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度推移を図16-1に示す。
   バロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（328ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータ推定値を表16-2に示す⁵⁾。

   

   表16-2　12歳未満の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ

   投与量 (体重)	例数	体重※1 (kg)	Cmax※2 (ng/mL)	AUC0-inf※2 (ng・hr/mL)
   40mg (40kg以上)	8	45.8±3.80	115 (58.8-145)	7236 (6014-10160)
   20mg (20kg以上40kg未満)	66	27.3±4.98	100 (37.6-150)	5081 (2316-9115)
   10mg (10kg以上20kg未満)	31	16.3±2.04	76.9 (43.2-109)	3408 (2170-5344)
   ※1：平均値±標準偏差 ※2：ベイジアン推定による平均値（最小値-最大値）。なお最終モデルはバロキサビル　マルボキシル5mg投与例の血漿中濃度データ（5kg以上10kg未満の2例、6ポイント）を含めて構築された。

3. 16.1.3 65歳以上の高齢患者

   16.1.1に示した母集団薬物動態解析の結果を基に、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（体重80kg未満は40mg、80kg以上は80mgを投与）における65歳以上の日本人患者58例の薬物動態パラメータ推定値を表16-3に示す⁵⁾。

   表16-3　65歳以上の高齢患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ

   投与量 (体重)	例数	体重※1 (kg)	Cmax※2 (ng/mL)	AUC0-inf※2 (ng・hr/mL)
   40mg (80kg未満)	52	60.6±10.7	110 (24.8-355)	6852 (2379-15340)
   80mg (80kg以上)	6	85.3±4.17	136 (40.5-204)	10420 (4804-15610)
   ※1：平均値±標準偏差 ※2：ベイジアン推定による平均値（最小値-最大値）

4. 16.1.4 生物学的同等性

   健康成人においてゾフルーザ錠20mgを1錠又は顆粒を1g（バロキサビル　マルボキシルとして20mg）をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与し、薬物動態を比較したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータを表16-4に示す。Cmax及びAUCの対数の平均値の差について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   表16-4 20mg錠又は顆粒（バロキサビル マルボキシルとして20mg）の単回経口投与時のバロキサビル マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ

   剤形	例数	Cmax※1 (ng/mL)	Tmax※2 (hr)	AUC0-last※1 (ng・hr/mL)	T1/2※1 (hr)
   20mg錠	28	44.2±16.0	4(1-5)	3000±725.4	102±17.9
   顆粒	27	40.2±12.2	4(2-6)	2952±745.2	101±17.1
   ※1：平均値±標準偏差 ※2：中央値（最小値-最大値）

健康成人男性に、バロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時（14例）又は普通食摂取後（14例）に単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータを表16-5に、平均血漿中濃度推移を図16-2に示す。空腹時投与と比べ食後投与でバロキサビル　マルボキシル活性体のCmaxは48%、AUCは36%減少した。Tmaxの中央値はいずれも4時間であった⁵⁾。

In vitro試験の結果、バロキサビル　マルボキシル活性体のヒト血清蛋白結合率は92.9～93.9%、ヒト血球移行率は48.5～54.4%であった⁷⁾。

1. 16.4.1 バロキサビル　マルボキシルは小腸、血液、肝臓中のエステラーゼによって速やかにバロキサビル　マルボキシル活性体に加水分解され、血漿中にはバロキサビル　マルボキシルはほとんど検出されなかった⁵⁾。
2. 16.4.2 健康成人男性6例に[¹⁴C]-バロキサビル　マルボキシルを空腹時単回経口投与したとき、血漿中では主にバロキサビル　マルボキシル活性体が検出され、その他、バロキサビル　マルボキシル活性体のグルクロン酸抱合体及び酸化体が検出された⁵⁾（外国人データ）。
3. 16.4.3 In vitro代謝試験の結果、バロキサビル　マルボキシル活性体はUGT1A3によりグルクロン酸抱合体に代謝され、CYP3Aによりスルホキシド体に代謝されると推定された⁸⁾。

健康成人男性6例に[¹⁴C]-バロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時単回経口投与したとき、投与された放射能の80%及び14.7%がそれぞれ糞中及び尿中へ排泄された。投与量の3.28%が尿中にバロキサビル　マルボキシル活性体として排泄された⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び肝機能正常者各8例にバロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時単回経口投与したとき、中等度肝機能障害患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体のCmax及びAUC_0-infは、肝機能正常者のそれぞれ0.80倍及び1.1倍であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 In vitro試験

   バロキサビル　マルボキシルはCYP2B6、CYP2C8及びCYP3Aを、バロキサビル　マルボキシル活性体はCYP2B6及びCYP3Aを濃度依存的に弱く阻害した⁹⁾。また、バロキサビル　マルボキシルはP-糖蛋白を阻害し、バロキサビル　マルボキシル活性体はP-糖蛋白及びBCRPを阻害した。バロキサビル　マルボキシル及びその活性体はP-糖蛋白の基質であった¹⁰⁾。

2. 16.7.2 臨床試験

   健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響を表16-6に、併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響を表16-7に示す¹¹⁾（外国人データ）。

   表16-6　バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす
   併用薬の影響

   併用薬	用法・用量		例数	バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータの比 [90%信頼区間] (併用投与／単独投与)
   	併用薬	本剤		Cmax	AUC0-inf
   イトラコナゾール (P-糖蛋白阻害剤)	200mg※1 1日1回	20mg※1 単回	12	1.33 [1.14, 1.55]	1.23 [1.09, 1.38]
   プロベネシド (UGT阻害剤)	500mg※2 1日2回	80mg※2 単回	12	0.79 [0.65, 0.96]	0.75 [0.66, 0.86]
   ※1：イトラコナゾール200mgを1日1回（1日目は2回）19日間反復投与し、投与5日目にバロキサビル　マルボキシル20mg空腹時単回投与を併用 ※2：プロベネシド500mgを1日2回18日間反復投与し、投与4日目にバロキサビル　マルボキシル80mg空腹時単回投与を併用

   表16-7　併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの
   影響

   併用薬	用法・用量		例数	併用薬の薬物動態パラメータの比 [90%信頼区間] (併用投与／単独投与)
   	併用薬	本剤		Cmax	AUC0-inf
   ミダゾラム (CYP3A基質)	5mg 単回	40mg 単回	12	1.00 [0.92, 1.09]	0.99 [0.94, 1.04]
   ジゴキシン (P-糖蛋白基質)	0.25mg 単回	80mg 単回	12	1.00 [0.81, 1.23]	0.86 [0.73, 1.01]
   ロスバスタチン (BCRP基質)	10mg 単回	80mg 単回	12	0.82 [0.69, 0.98]	0.83 [0.72, 0.96]

• 〈治療〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験（65歳未満の成人及び12歳以上の小児）

     12歳以上65歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者687例（日本人518例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル40mg若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与したときの有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表17-1及び図17-1のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で53.7時間、プラセボ群で80.2時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、A/H1N1pdm型では43.7時間（7例）及び141.0時間（7例）、A/H3型では52.2時間（392例）及び79.5時間（195例）、B型では93.0時間（38例）及び77.1時間（20例）であった¹²⁾。

     表17-1　国際共同第Ⅲ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間^※1

     投与群	例数※2	中央値 (hr) [95%信頼区間]	p値※3
     本剤	455	53.7 [49.5, 58.5]	p＜0.0001
     プラセボ	230	80.2 [72.6, 87.1]
     ※1：インフルエンザの各症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、並びに疲労感）の全ての症状が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：欠測例（本剤群1例、プラセボ群1例）は除外 ※3：インフルエンザ7症状の合計スコア（11点以下、12点以上）及び地域（日本／アジア、その他の国・地域）を層とした層別一般化Wilcoxon検定

     

     副作用発現頻度は、4.4%（27/610例）であった。主な副作用は下痢1.8%（11/610例）であった¹²⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（12歳未満の小児）

     12歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与したときの安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験のうち、体重10kg以上の被験者102例における結果は表17-2及び図17-2のとおり、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、10kg以上20kg未満で39.1時間、20kg以上40kg未満で45.6時間、40kg以上で60.9時間であった。ウイルス型・亜型別のインフルエンザ罹病期間（中央値）は、A/H1N1pdm型では164.2時間（2例）、A/H3型では45.2時間（86例）、B型では43.8時間（7例）であった¹³⁾。

     表17-2　12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間^※1

     投与群 (例数※2)	投与量	中央値(hr) [95%信頼区間]
     体重40kg以上 (8例)	40mg	60.9 [8.1, 85.4]
     体重20kg以上40kg未満 (65例)	20mg	45.6 [38.4, 62.5]
     体重10kg以上20kg未満 (29例)	10mg	39.1 [29.9, 74.1]
     ※1：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」、かつ体温（腋下温）が37.5℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：欠測例（1例）は除外

     

     副作用発現頻度は、3.8%（4/105例）であった。主な副作用は下痢1.9%（2/105例）であった。

  3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相臨床試験（ハイリスク因子を有する患者）

     ハイリスク因子^注1)を有する12歳以上のインフルエンザウイルス感染症患者774例（日本人297例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル40mg若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表17-3及び図17-3のとおりであり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（中央値）は、本剤群で73.2時間、プラセボ群で102.3時間であり、ウイルス型・亜型別では、本剤及びプラセボ群でそれぞれ、A/H1N1pdm型では67.0時間（28例）及び192.1時間（17例）、A/H3型では75.4時間（180例）及び100.4時間（185例）、B型では74.6時間（166例）及び100.6時間（167例）であった¹⁴⁾。

     注1) 高齢者（65歳以上）、慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者、代謝性疾患患者（糖尿病等）等^1),14)

     表17-3　国際共同第Ⅲ相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間^※1
     （ハイリスク因子を有する患者）

     投与群	例数※2	中央値 (hr) [95%信頼区間]	p値※3
     本剤	385	73.2 [67.2, 85.1]	p＜0.0001
     プラセボ	385	102.3 [92.7, 113.1]
     ※1：インフルエンザの各症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、並びに疲労感）の全ての症状が改善するまでの時間（インフルエンザ発症前に存在した咳、疲労感、筋肉又は関節の痛みについて調整あり）と定義した。ただし、その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。 ※2：欠測例（本剤群3例、プラセボ群1例）は除外 ※3：投与前のインフルエンザ7症状の合計スコア（14点以下、15点以上）、投与前の既存症状の悪化の有無、及び地域（アジア、北米/欧州、南半球）を層とした層別一般化Wilcoxon検定

     

     副作用発現頻度は、5.6%（41/730例）であった。主な副作用は悪心2.2%（16/730例）、下痢1.2%（9/730例）であった¹⁴⁾。

• 〈予防〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相臨床試験

     インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者を対象に、本剤のインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（10日間）を、無作為化二重盲検並行群間比較試験で検証した。インフルエンザウイルス感染症患者の発症から48時間以内に、その同居家族又は共同生活者に本剤（年齢及び体重に応じてバロキサビル　マルボキシル1mg/kg、10mg、20mg、40mg、若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与したとき、主要評価項目である症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）の割合は表17-4のとおり、本剤群で1.9%（7/374例^注2)）、プラセボ群で13.6%（51/375例）であり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された。インフルエンザウイルス感染症患者のウイルス型・亜型別の症候性インフルエンザウイルス陽性被験者の割合は、本剤群及びプラセボ群でそれぞれ、A/H1N1pdm型では1.1%（2/176例^注2)）及び10.6%（19/180例）、A/H3型では2.8%（5/181例^注2)）及び17.5%（32/183例）、B型ではいずれも0%（それぞれ0/2例及び0/3例）であった¹⁵⁾。,,

     注2) 体重20kg未満の小児をそれぞれ全体では19例、A/H1N1pdm型では8例、A/H3型では11例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

     表17-4　国内第Ⅲ相臨床試験での症候性インフルエンザウイルス陽性被験者（発熱かつ呼吸器症状あり）^※1の割合

     年齢	投与群	例数	症候性インフルエンザ ウイルス陽性被験者の 割合 (例数) [95%信頼区間]	プラセボとの比較※2 調整済みリスク比 [95%信頼区間] p値
     全体	本剤	374※3	1.9% (7例) [0.8, 3.8]	0.14 [0.06, 0.30] p＜0.0001
     	プラセボ	375	13.6% (51例) [10.3, 17.5]
     12歳以上	本剤	303	1.3% (4例) [0.4, 3.3]	0.10 [0.04, 0.28]
     	プラセボ	304	13.2% (40例) [9.6, 17.5]
     12歳未満	本剤	71※3	4.2% (3例) [0.9, 11.9]	0.27 [0.08, 0.90]
     	プラセボ	71	15.5% (11例) [8.0, 26.0]
     ※1：インフルエンザウイルス陽性はRT-PCR法により判定し、発熱は体温（腋下温）37.5℃以上、呼吸器症状は「咳」「鼻水/鼻づまり」のいずれかが「2：中程度」又は「3：重症」と定義した。 ※2：①インフルエンザ感染症患者の発症から同居家族又は共同生活者の同意取得までの時間（24時間未満、以上）、②インフルエンザ感染症患者のインフルエンザ治療薬（本剤、本剤以外）、③同居家族又は共同生活者の年齢を共変量とする修正ポアソン回帰。年齢別の部分集団解析時における共変量は上記①②とし、p値は、全体の解析結果のみ提示。 ※3：体重20kg未満の小児19例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

     副作用発現頻度は、1.9%（7/374^注3)例）であった。主な副作用は悪心0.5%（2/374^注3)例）であった¹⁵⁾。

     注3) 体重20kg未満の小児19例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

バロキサビル　マルボキシル活性体は、A型及びB型インフルエンザウイルスのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害する。キャップ依存性エンドヌクレアーゼは、宿主細胞由来mRNA前駆体を特異的に切断する酵素であり、ウイルスmRNA合成に必要なプライマーとなるRNA断片を生成する。バロキサビル　マルボキシル活性体は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を阻害し、ウイルスmRNAの合成を阻害することにより、ウイルス増殖抑制作用を発揮する¹⁶⁾。

1. 18.2.1 In vitroウイルス増殖抑制効果

   A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を感染させたMDCK細胞（イヌ腎臓由来株化細胞）において、バロキサビル　マルボキシル活性体はウイルス増殖抑制効果を示した。〔ウイルス力価を1/10に抑制する濃度（EC₉₀）は、A型で0.46～0.98nmol/L、B型で2.21～6.48nmol/Lであった。〕
   また、この効果は、H5N1又はH7N9亜型の鳥インフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害剤に対する感受性低下を示すNA/H274Y、NA/R292Kの各変異株を含む）を感染させたMDCK細胞においても認められた¹⁶⁾。（EC₉₀は0.80～3.16nmol/L）

2. 18.2.2 In vivo抗ウイルス作用

   A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を接種したマウスモデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、投与翌日のマウス肺内ウイルス力価を用量依存的に低下させた¹⁷⁾。この効果は、免疫機能を抑制したマウスにA型インフルエンザウイルス株を接種したモデル¹⁸⁾、更に、鳥インフルエンザウイルス株（H5N1、H7N9）を接種したマウスモデル¹⁷⁾においても認められた。
   また、A型及びB型インフルエンザウイルス株や鳥インフルエンザウイルス株（H5N1、H7N9）を接種したマウス致死モデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、致死率を改善した¹⁷⁾。この治療効果は、A型インフルエンザウイルス株を接種したマウスモデルにおいて、治療開始を遅らせても（ウイルス接種後24～96時間に投与開始）認められた¹⁸⁾。
   A型インフルエンザウイルス株を接種したフェレットモデルにおいて、バロキサビル　マルボキシルは、投与翌日の鼻腔洗浄液内ウイルス力価を低下させ、体温上昇を抑制した¹⁹⁾。

1. 18.3.1 臨床試験

   成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験、ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験、12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験の各臨床試験において、本剤が投与され、投与前後に塩基配列解析が可能であった被験者のうち、バロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のI38のアミノ酸変異が認められた被験者の割合は表18-1のとおりであった²⁰⁾。

   表18-1　第Ⅲ相試験別、型/亜型別、体重別のポリメラーゼ酸性蛋白質領域のI38アミノ酸変異の発現状況

   	全集団※1	A/H1N1pdm型※2	A/H3型※2	B型※2
   成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験
   体重40kg以上	9.7% (36/370)	0.0% (0/4)	10.9% (36/330)※3	2.7% (1/37)※3
   ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験
   体重40kg以上	5.2% (15/290)	5.6% (1/18)	9.2% (13/141)	0.8% (1/131)
   12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験
   全区分※4	23.4% (18/77)	0.0% (0/2)	25.7% (18/70)	0.0% (0/6)
   体重40kg以上	16.7% (1/6)	---	16.7% (1/6)	---
   体重20kg以上 40kg未満	18.4% (9/49)	0.0% (0/2)	20.0% (9/45)	0.0% (0/3)
   体重10kg以上 20kg未満	38.1% (8/21)	---	42.1% (8/19)	0.0% (0/2)
   体重5kg以上 10kg未満※4	0.0% (0/1)	---	---	0.0% (0/1)
   %（発現例数/対象例数） ※1：全集団の集計において、重複感染例は1例として計上した。 ※2：ウイルス型/亜型別の集計において、重複感染例は投与前後の塩基配列解析が可能であったウイルスの型・亜型でそれぞれ1例として計上した。 ※3：1例はA/H3型及びB型インフルエンザウイルスの重複感染患者で、両型においてI38のアミノ酸変異が認められた。 ※4：治療に関しては体重10㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

   いずれの臨床試験においても、本剤投与中にI38のアミノ酸変異を検出した患者集団では、本剤投与から3日目以降に一過性のウイルス力価の上昇が認められた。なお、成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験の本剤が投与された患者で認められたI38のアミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移は図18-1のとおりであった²⁰⁾。

   

   インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第Ⅲ相臨床試験において、本剤群374例中、予防投与前後に63例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に10例でI38のアミノ酸変異ウイルス（A型インフルエンザウイルス感染症患者）が認められた。年齢別では、12歳以上では、本剤群303例中、予防投与前後に46例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に7例でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた。12歳未満では、本剤群71例^注4)中、予防投与前後に17例^注4)でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に3例^注4)でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた。12歳未満の体重別では、体重40kg以上では本剤群4例中、予防投与前後にインフルエンザウイルスが検出された症例はなかったが、体重20kg以上40kg未満では本剤群48例中、予防投与前後に10例でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に2例でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた。体重10kg以上20kg未満では本剤群19例^注5)中、予防投与前後に7例^注5)でインフルエンザウイルスが検出され、このうち投与後に1例^注5)でI38のアミノ酸変異ウイルスが認められた²⁰⁾。,

   注4) 体重20kg未満の小児を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。
   注5) 予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

   成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験において、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった370例中2例にバロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のE23のアミノ酸変異が認められた。ハイリスク因子を有する患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験において、同様に290例中1例にE23のアミノ酸変異が認められた。12歳未満の小児を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験では、本剤が投与された患者で、投与前後に塩基配列解析が可能であった77例中にE23のアミノ酸変異は認められなかった。
   インフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果の検証を目的とした国内第Ⅲ相臨床試験において、本剤群374例^注6)中、予防投与前後に63例^注7)でインフルエンザウイルスが検出され、このうち5例^注8)でE23のアミノ酸変異ウイルスが認められた²⁰⁾。

   注6) 体重20kg未満の小児19例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。
   注7) 体重20kg未満の小児7例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。
   注8) 体重20kg未満の小児1例を含む。予防に関しては体重20㎏以上の小児の用法・用量が承認されている。

2. 18.3.2 非臨床試験

   A型及びB型インフルエンザウイルス実験室分離株を用いたin vitro耐性分離試験において、A型ウイルス株では、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性が親株と比較して最大で約100倍低下したウイルス株が得られ、これらの株では、I38Tのアミノ酸変異が認められた²¹⁾。なお、フェレットにおいて野生型ウイルスとの競合条件下でI38Tのアミノ酸変異ウイルスの増殖性及び伝播性は野生型を上回らないことが認められた²²⁾。一方、B型ウイルス株では、アミノ酸変異は分離されなかった²¹⁾。
   また、リバースジェネティクス法により組み換えたA型インフルエンザウイルス株を用いたin vitro試験において、I38のアミノ酸変異は、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約50倍、E23のアミノ酸変異は、バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約5.5倍低下させた²⁰⁾。