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1. 9.1.1 心臓、循環器系機能障害のある患者

   添加剤（塩化ナトリウム、注射用水）によりナトリウムの負荷及び循環血液量を増やすことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。

クレアチニンクリアランス値に応じた用量に基づいて、状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがある。また、添加剤（塩化ナトリウム、注射用水）により水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットで胎盤通過性、ウサギで流産及び早産が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中に移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児、腎機能障害を有する小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、顔面蒼白、冷汗、呼吸困難、じん麻疹等があらわれることがある。

2. 11.1.2 白血球減少、好中球減少（1～5%未満）
3. 11.1.3 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがある。

4. 11.1.4 急性腎障害（頻度不明）
5. 11.1.5 精神・神経症状（意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等）、異常行動（頻度不明）

   因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。

6. 11.1.6 肺炎（頻度不明）
7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
8. 11.1.8 血小板減少（頻度不明）
9. 11.1.9 出血性大腸炎（頻度不明）

健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg^注1を単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-1に、単回／反復点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16-1に示す。Cmax及びAUCは用量比例的に増大し、平均滞留時間（MRT）は約3時間でペラミビルは速やかに消失した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった¹⁾。

1. 16.3.1 ヒトでの組織移行

   健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg^注1を単回点滴静注したとき、上気道分泌液（咽頭分泌液及び鼻腔分泌液）中の薬物濃度は投与量の増加に伴い増大した。上気道分泌液中には血漿中に比し、AUCとして3～9%が移行することが確認された。また、400 mg投与時の咽頭分泌液及び鼻腔分泌液中の濃度は最高濃度としてそれぞれ平均930及び1210ng/mLであった¹⁾。

2. 16.3.2 ラットでの組織移行

   ラットに［¹⁴C］-ペラミビル24mg/kgを単回静脈内投与したとき、すべての組織中放射能濃度は投与5分後に最高濃度を示した。また、作用部位である肺及び気管においても良好な分布が認められ、主排泄臓器である腎臓ではより高い分布が認められた。すべての組織中放射能濃度は、投与48時間後までに定量限界未満となり、組織への蓄積性及び残留性は低いことが示唆された。一方、脳内への移行性は極めて低いことが示された²⁾。

3. 16.3.3 蛋白結合率

   限外ろ過法により測定したヒト血清蛋白結合率は、1～100μg/mLの濃度範囲において0.3～1.8%であった³⁾（in vitro試験）。

健康成人男性6例に400mgを単回点滴静注したときの血漿及び尿中に代謝物は検出されず、未変化体のみが検出された¹⁾。

健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg^注1を単回点滴静注したときの投与開始後48時間までの尿中排泄率（平均値）は86.3～95.4%、6日間反復投与したときの総投与量に対する尿中排泄率（平均値）は77.2～92.6%であった¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害者
   1. (1) 日本人健康成人及びインフルエンザ患者、並びに外国人健康成人、腎機能障害者及び健康高齢者を対象とした臨床試験より得られた332症例、3199ポイントの血漿中濃度について、母集団薬物動態解析を行った。ペラミビルの薬物動態（CL）に対する影響因子として、腎機能障害の程度（Ccr）が薬物動態に与える影響が大きく、Ccrに応じた投与量の調節が必要であると考えられた⁴⁾。,
      腎機能障害者群における用量調節時（300mg投与相当）の血漿中濃度シミュレーションを図16-2に示す。また、各腎機能障害者群における用量調節時のCmax及びAUCを表16-2に示す。

      

      表16-2 腎機能障害者群における用量調節時のCmax及びAUC^※

      Ccr (mL/min)	300mg投与相当			600mg投与相当
      	投与量 (mg)	Cmax (ng/mL)	AUC (ng・hr/mL)	投与量 (mg)	Cmax (ng/mL)	AUC (ng・hr/mL)
      10≦Ccr＜30	50	4742 (3192- 7467)	37162 (21433- 87284)	100	9415 (6414- 14591)	75745 (42922- 173312)
      30≦Ccr＜50	100	9245 (6291- 14323)	33669 (22976- 50453)	200	18471 (12564- 28283)	67786 (45769- 102417)
      50≦Ccr＜80	300	27044 (18652- 40920)	60233 (41298- 87803)	600	54047 (37078- 81364)	119015 (83155- 175174)
      80≦Ccr＜140	300	26005 (18133- 38645)	36423 (26114- 52916)	600	51814 (36020- 76820)	72307 (51520- 104974)
      ※：中央値（90%予測範囲）母集団薬物動態解析ソフトNONMEMⓇに基づく薬物動態パラメータを用いたシミュレーション結果

   2. (2) 腎機能障害者を含む22例に2mg/kg^注2を単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-3に、薬物動態パラメータを表16-3に示す。腎機能の低下に伴い、ペラミビルの血漿中からの消失が遅延し、AUCが増大することが示された⁵⁾（外国人データ）。

      

      表16-3 薬物動態パラメータ

      Ccr (mL/min)	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-∞ (ng・hr/mL)	CL (mL/min)
      Ccr＜30	5	13200±2910	137000±41100	21.1±4.68
      30≦Ccr＜50	6	13700±3780	108000±31200	26.8±5.35
      50≦Ccr≦80	5	12500±3590	33900±7880	77.9±21.4
      Ccr＞80	6	12800±2860	26000±3180	108±9.90
      （測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

   3. (3) 血液透析患者6例に2mg/kg^注2を単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-4に示す。点滴開始2時間後から4時間かけて血液透析することによって血漿中濃度は約1/4まで低下した⁵⁾（外国人データ）。

      

2. 16.6.2 小児患者

   小児患者115例（4ヵ月～15歳）に10mg/kg（体重60kg以上は600mg）を単回点滴静注したときの点滴終了後4時間までの血漿中濃度（185ポイント）を図16-5に示す。また、血漿中濃度が測定できた全297ポイントを用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータを表16-4に示す⁶⁾。

   

   表16-4 薬物動態パラメータ^※

   	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-∞ (ng・hr/mL)
   全体	115	38768 (23880-58835)	56569 (37531-82620)
   0～1歳未満	4	25848 (23880-28319)	47941 (43040-53535)
   1～2歳未満	8	27587 (24793-37604)	44472 (41398-52018)
   2～6歳未満	19	33804 (26787-42224)	46784 (37531-61870)
   6～16歳未満	84	41127 (27216-58835)	60478 (41801-82620)
   ※：中央値（最小値-最大値）、母集団薬物動態解析ソフトNONMEMⓇに基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65歳以上）20例、健康非高齢者6例に4mg/kg^注2を単回点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16-5に示す。高齢者のAUCは非高齢者の約1.3倍であったが、Cmaxは類似していた⁷⁾（外国人データ）。

   表16-5 薬物動態パラメータ

   	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-12hr (ng・hr/mL)
   高齢者	20	22648±4824	61334±8793
   非高齢者	6	20490±3908	46200±4460
   （測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

ペラミビルは主要なヒト肝チトクロームP450（CYP）酵素であるCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4に対して阻害作用を示さず、CYP1A2、2A6、2C9、2D6及び3A4に対して誘導作用を示さなかった。また、ペラミビルはP-糖蛋白の基質ではなく、P-糖蛋白による薬物輸送も阻害しないことが示された⁸⁾（in vitro試験）。

注1：本剤の成人に対する承認最高用量は600mgである。

注2：本剤の成人に対する承認された用法・用量とは異なる。

• 〈成人〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     成人患者を対象に、ペラミビル300mg、600mgを単回点滴静注したときの有効性について、プラセボを対照に二重盲検下で比較した。296例におけるインフルエンザ罹病期間（主要7症状が改善するまでの時間）の中央値を表17-1に示す。ペラミビルの各用量群はプラセボ群よりインフルエンザ罹病期間を有意に短縮させた⁹⁾。（いずれもp＜0.05）

     表17-1 国内第Ⅱ相試験でのインフルエンザ罹病期間

     投与群		投与経路	例数	中央値 (hr)	95%信頼区間
     ペラミビル	300mg	静脈内	99	59.1	50.9, 72.4
     	600mg	静脈内	97	59.9	54.4, 68.1
     プラセボ		静脈内	100	81.8	68.0, 101.5

     副作用発現頻度は54.5%（108/198例）であった。主な副作用は下痢10.6%（21/198例）、尿中β₂-ミクログロブリン増加9.6%（19/198例）、尿中蛋白陽性6.6%（13/198例）、N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ増加6.1%（12/198例）であった⁹⁾。

  2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験

     成人患者を対象に、ペラミビル300mg、600mgを単回点滴静注したときの有効性について、オセルタミビル（75mg 1日2回、5日間経口投与）を対照に二重盲検下で検討した。1091例（日本742例、台湾244例、韓国105例）におけるインフルエンザ罹病期間の中央値を表17-2に示す¹⁰⁾。

     表17-2 国際共同第Ⅲ相試験でのインフルエンザ罹病期間

     投与群		投与経路	例数	中央値 (hr)	95%信頼区間
     ペラミビル	300mg	静脈内	364	78.0	68.4, 88.6
     	600mg	静脈内	362	81.0	72.7, 91.5
     オセルタミビル75mg		経口	365	81.8	73.2, 91.1

     副作用発現頻度は16.1%（117/728例）であった。主な副作用は下痢4.7%（34/728例）、好中球数減少3.2%（23/728例）であった¹⁰⁾。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     ハイリスク因子（糖尿病、慢性呼吸器疾患を合併、あるいは免疫抑制剤服用中）を有する成人患者を対象に、二重盲検下でペラミビル300mg又は600mgを1日1回1～5日間投与した。600mg群（19例）でのインフルエンザ罹病期間の中央値は42.3時間（90%信頼区間：30.0, 82.7）であり、ハイリスク因子を有する患者に対する効果が示された。なお、300mg群（18例）では114.4時間（90%信頼区間：40.2, 235.3）であった。また、ハイリスク因子を有する患者にペラミビルを反復投与することで、インフルエンザ罹病期間の短縮傾向が認められた。

     投与群別投与期間別のインフルエンザ罹病期間の中央値を表17-3に示す¹¹⁾。

     表17-3 投与群別投与期間別のインフルエンザ罹病期間
     （ハイリスク因子を有する患者）

     投与 期間	併合　37例			300mg群　18例			600mg群　19例
     	例数	中央値 (hr)	90% 信頼区間	例数	中央値 (hr)	90% 信頼区間	例数	中央値 (hr)	90% 信頼区間
     1日	10	92.0	14.6, 253.3	7	132.0	23.2, inf※1	3	14.6	13.2, 68.6
     2～5 日間	27※2	64.1	41.5, 111.2	11	111.2	40.2, 123.1	16	42.7	30.0, 103.3
     ※1：無限大 ※2：2日間23例、3日間2例、4日間1例、5日間1例

     副作用発現頻度は33.3%（14/42例）であった。主な副作用は血中ブドウ糖増加7.1%（3/42例）、好中球数減少7.1%（3/42例）であった¹¹⁾。

• 〈小児〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     小児患者を対象に、ペラミビル10mg/kg（体重60kg以上は600mg）を非盲検下で1日1回1～2日間投与した。115例（4ヵ月～15歳）におけるインフルエンザ罹病期間の中央値は27.9時間（95%信頼区間：21.7, 31.7）であった。

     インフルエンザ罹病期間について、年齢別の中央値を表17-4に、投与期間別の中央値を表17-5に示す⁶⁾。

     表17-4 年齢別のインフルエンザ罹病期間（小児）

     年齢	例数	中央値 (hr)	95%信頼区間
     0～2歳未満	12	31.0	20.8, 50.9
     2～6歳未満	20	26.4	17.8, 68.9
     6～12歳未満	46	25.6	20.8, 31.7
     12～16歳未満	37	29.1	20.9, 36.3

     表17-5 投与期間別のインフルエンザ罹病期間（小児）

     投与期間	例数	中央値 (hr)	95%信頼区間
     1日	105	25.3	21.2, 30.6
     2日間	10	47.8	29.4, 91.3

     副作用発現頻度は29.1%（34/117例）であった。主な副作用は下痢10.3%（12/117例）、好中球数減少9.4%（11/117例）、嘔吐5.1%（6/117例）、好酸球数増加3.4%（4/117例）であった⁶⁾。

ヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害する。インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼはシアル酸切断活性を有し、糖鎖末端のシアル酸を切断することで、子孫ウイルスが感染細胞の表面から遊離できるように働く。ペラミビルはノイラミニダーゼを阻害することによって感染細胞の表面から子孫ウイルスが遊離するステップを抑制し、ウイルスが別の細胞へ拡散することを防ぎ、結果的にウイルス増殖抑制作用を示す¹²⁾。

1. 18.2.1 インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに対する阻害作用

   ヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに対して阻害活性を示し、その50%阻害濃度はA型で0.54～11nmol/L、B型で6.8～17nmol/Lであった¹²⁾（in vitro試験）。

2. 18.2.2 インフルエンザウイルス感染マウスに対する治療効果

   ヒトA型及びB型インフルエンザウイルス感染マウス致死モデルにおいて、ペラミビルの単回静脈内投与により用量依存的に生存数の増加が認められ、その50%有効量はA型で0.4～1.5mg/kg、B型で0.1～1.0mg/kgであった¹²⁾。

成人患者を対象とした国内第Ⅱ相試験及び小児患者を対象とした国内第Ⅲ相試験において、本剤投与前後で、本剤に対する感受性が3倍以上低下した株がA型のみ少数例に認められた^6),9)。なお、成人患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験では、これらの感受性低下株と同じ亜型で同程度の感受性を示す株に感染した患者で治療効果が確認されている¹⁰⁾。また、in vitro耐性ウイルス分離試験において、類薬との交叉耐性を示す耐性株の出現が報告されているが、本剤に特有の耐性株は報告されていない^13),14)。