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1. 9.1.1 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   ,,,

2. 9.1.2 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。

3. 9.1.3 他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴又は発疹発現の既往歴がある患者

   重篤ではない発疹の発現頻度が約3倍になる。

4. 9.1.4 Brugada症候群の患者

   Brugada症候群に特徴的な心電図変化（右脚ブロック及び右側胸部誘導（V1～V3）のcoved型ST上昇）が顕在化したとの報告がある。

5. 9.1.5 **心不全、基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）、刺激伝導障害のある患者

   刺激伝導障害を起こす又は悪化させる可能性がある。In vitro試験においてヒト心筋型電位依存性Na^＋チャネル電流を抑制し、抗不整脈薬クラスIb群に属する薬剤と同様の特性を有することが示された。

1. 9.2.1 腎不全患者

   腎クリアランスが低下しているために、主代謝物（グルクロン酸抱合体）の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがある。

減量を考慮すること。肝機能障害の程度に応じて本剤のクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがある。

1. 9.5.1 以下の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
   • 海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第1三半期に本剤を単独投与された総計2000例以上の妊婦の情報が収集されている。本剤使用による大奇形発現リスクの実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性の口蓋口唇裂奇形発現リスクの増加が報告されている。ケースコントロール研究においては、他の奇形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られていない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の影響について評価するのに十分なものではない。
   • 動物（ラット）において本剤の胎児への移行が認められたとの報告がある。
   • *動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットでヒト最大用量である400mg/日の0.12倍以上の投与量［体表面積換算（mg/m²）に基づく］において母動物の一般状態の悪化に関連した胎児体重の低値、着床後胚・胎児死亡率及び死産児数の増加、胎児骨格変異の発現頻度増加、出生児における神経行動学的異常、出生児回収率（哺育中の巣から出生児を離し、5分以内に母動物が巣内に出生児を連れ戻す）の低下又は出生後の生存率低下がみられた。
2. 9.5.2 妊娠により本剤の血中濃度や治療効果に影響がみられる可能性があるため（妊娠中に本剤の血中濃度が低下したという報告がある）、妊婦に対し本剤を投与する場合には、患者の状態等に十分注意すること。

本剤投与中は授乳を避けさせること。本剤はヒト乳汁中へ移行し、授乳中の乳児における血中濃度は、授乳中の女性の血中濃度の最大約50%に達したとの報告がある¹⁾。また、授乳されている新生児、乳児において、無呼吸、傾眠、体重増加不良等を起こすことが報告されている。

• 〈効能共通〉
  1. 9.7.1 重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されている。,
  2. 9.7.2 小児において、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすいので、本剤投与開始8週間以内に発疹及び発熱等の症状が発現した場合には特に注意すること。
• 〈各種てんかんの治療〉
  1. 9.7.3 低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児、及び定型欠神発作以外の単剤療法に対する国内臨床試験は実施していない。
• 〈双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉
  1. 9.7.4 小児及び18歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.5%）、多形紅斑（頻度不明）

   発熱、眼充血、顔面の腫脹、口唇・口腔粘膜や陰部のびらん、皮膚や粘膜の水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   発疹、発熱等が初期にみられることがあり、更にリンパ節腫脹、顔面浮腫、血液障害（好酸球増多、白血球増加、異型リンパ球の出現）及び臓器障害（肝機能障害等）の種々の全身症状があらわれることがある。薬剤性過敏症症候群の徴候又は症状²⁾は遅発性に発現する。薬剤性過敏症症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。
   また、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある。なお、過敏症の初期症状は、発疹を伴わないこともあるので、発疹以外の症状（発熱又はリンパ節腫脹等）の発現にも注意が必要である。

3. 11.1.3 再生不良性貧血（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）
4. 11.1.4 血球貪食症候群（頻度不明）

   発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 肝炎、肝機能障害及び黄疸（0.1%）
6. 11.1.6 無菌性髄膜炎（頻度不明）

   項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐又は意識混濁等の症状を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。本剤の再投与により、さらに重篤な症状を伴う無菌性髄膜炎が投与後すぐに再発したとの報告がある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は少量の水と共にそのまま服用する、あるいは咀嚼又は少なくとも錠剤が浸る程度の少量の水に溶かして服用するよう指導すること。

1. 15.1.1 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。,,,
2. 15.1.2 本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、長期投与により葉酸代謝を阻害する可能性がある。なお、ヒトにおける長期投与の成績において、投与1年目まではヘモグロビン値、平均赤血球容積、血清中及び赤血球中の葉酸濃度に有意な変化は認められず、また、投与5年目まで赤血球中の葉酸濃度に有意な変化は認められなかった。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人6例にラモトリギン25～200mgを単回経口投与した時、投与後1.7～2.5時間でCmaxに達し、t_1/2は約31～38時間であった。Cmax及びAUC_0-∞は投与量の増加に伴い増大した。また、健康成人6例にラモトリギン50mgを1日2回10日間反復経口投与した時、血漿中ラモトリギン濃度は投与6日目に定常状態に達した。

   

   表1　健康成人にラモトリギン25～200mgを単回経口投与した時のラモトリギンの薬物動態パラメータ

   投与量（mg）	例	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	CLt/F （mL/min）	Vd/F （L）
   25	6	0.338±0.031	1.7±0.8	37.9±11.1	15.2±4.9	29.77±9.12	91.0±8.1
   50	6	0.718±0.049	2.5±1.2	35.0±4.7	33.7±5.9	25.33±4.09	75.2±4.8
   100	6	1.488±0.261	2.3±1.4	30.5±3.3	59.9±12.1	28.79±5.65	74.2±9.2
   200	6	3.075±0.336	2.5±1.0	32.4±5.5	136.1±33.2	25.64±5.69	69.8±9.3
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 てんかん患者

   **成人てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、本剤200mgを投与した時の血中ラモトリギン濃度は、バルプロ酸ナトリウムを併用し、本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用しない場合は9.6μg/mL、バルプロ酸ナトリウムを併用せず、本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した場合は2.2μg/mLであった。
   成人又は小児てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、既存の抗てんかん薬の投与を受けている患者にラモトリギンを投与した時の定常状態における血中ラモトリギン濃度、並びに成人及び小児てんかん患者を対象とした日韓共同試験において、抗てんかん薬を併用しなかった時の日本人患者での定常状態における血中ラモトリギン濃度を以下に示した。併用抗てんかん薬によりラモトリギンの維持用量は異なるが、同様の血中濃度が示された。また、ラモトリギンの投与前後で併用抗てんかん薬の血中濃度に顕著な差は認められなかった。

   表2　成人患者における血中濃度

   併用薬剤			ラモトリギン維持用量（mg/日）	患者数（サンプル数）	血漿中ラモトリギン濃度注2）（μg/mL）
   バルプロ酸ナトリウム	ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注1）	ラモトリギンとの薬物相互作用が明らかでない抗てんかん薬
   併用	併用又は 非併用	併用又は 非併用	100～200	5（10）	3.25 （1.44～9.58）
   非併用	併用	併用又は 非併用	200～400	60（99）	2.81 （0.32～7.28）注3）
   非併用	非併用	非併用	100～400	25（25）	4.12 （2.0～13.3）
   注1）カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン 注2）中央値（最小値～最大値） 注3）検出下限未満であった1サンプルを除く

   表3　小児患者における血中濃度

   併用薬剤			ラモトリギン維持用量（mg/kg/日）	患者数（サンプル数）	血漿中ラモトリギン濃度注2）（μg/mL）
   バルプロ酸ナトリウム	ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤注1）	ラモトリギンとの薬物相互作用が明らかでない抗てんかん薬
   併用	非併用	併用又は非併用	1～3	18（45）	3.85 （1.07～11.38）
   	併用		1～5	48（101）	2.32 （0.29～5.91）
   非併用	非併用	併用
   	併用	併用又は非併用	5～15	30（54）	3.30 （0.70～9.82）
   非併用	非併用	非併用	2～10	12（12）	6.53 （2.70～13.90）
   注1）カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン 注2）中央値（最小値～最大値）

   グルクロン酸転移酵素を誘導する抗てんかん薬を併用した時のラモトリギンのt_1/2は約13時間であった（外国人データ）。なお、外国人健康成人にバルプロ酸ナトリウムを併用した時のラモトリギンのt_1/2は約70時間であった^{3),4),5),6),7),8),9)}。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人12例にラモトリギン150mgを空腹時及び食後に単回経口投与した時、食後投与では空腹時に比べ血漿中ラモトリギンのTmaxは遅延したが、AUCに有意な差を認めなかった（外国人データ）。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人8例にラモトリギン75mgを単回経口投与した時の生物学的利用率は97.6%であった（外国人データ）。

In vitroでのラモトリギン（1～10μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率は53.1～56.2%であった。

ラモトリギンは主としてグルクロン酸転移酵素（主にUGT1A4）で代謝される。ヒト肝細胞にアミトリプチリン、クロナゼパム、ハロペリドール、もしくはロラゼパム（臨床血漿中濃度）存在下で¹⁴C-ラモトリギンを添加した時、ラモトリギン-N2-グルクロン酸抱合体の生成が17～29%低下した^10),11)。

健康成人6例に¹⁴C-ラモトリギン240mg（15μCi）を単回経口投与した時、投与後168時間までに糞中に約2%、尿中に約94%が排泄された。尿中へは主にラモトリギン-N2-グルクロン酸抱合体（約71%）として排泄され、以下未変化体（10%）、ラモトリギン-N5-グルクロン酸抱合体（5～10%）及びラモトリギン-N2-メチル体（0.14%）の順であった（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者12例（クレアチニンクリアランス：平均13mL/min）及び透析患者6例（血清クレアチニン：平均854μmol/L）にラモトリギン100mgを単回経口投与した時、ラモトリギンのt_1/2は健康成人のそれぞれ約1.6倍及び約2.2倍に遅延し、AUCは腎機能障害患者で約1.8倍に増加した。また血液透析を4時間実施した場合、体内に存在するラモトリギンの約20%が透析により除去された¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人12例及び肝硬変患者24例にラモトリギン100mgを単回経口投与した時のラモトリギンの薬物動態パラメータを以下に示した。中等度肝硬変患者においてCmaxの低下がみられたものの、他のパラメータでは健康成人との間に顕著な差はみられなかった。重度肝硬変患者では健康成人と比較してCmax及びTmax以外のパラメータに差がみられ、AUC_0-∞及びt_1/2は腹水なしで約2倍、腹水ありで約4倍増加し、CL/Fは腹水なしで2/3、腹水ありで1/3に減少した¹³⁾（外国人データ）。

   表4　肝機能障害患者におけるラモトリギンの薬物動態パラメータ

   	健康被験者 （対照群） （12例）	中等度 肝硬変患者 （12例）	重度肝硬変患者
   			腹水なし （7例）	腹水あり （5例）
   Child-Pugh 分類	－	A	B	C
   Cmax （μg/mL）	1.61 （1.14-2.53）	1.34 （0.99-1.81）	1.48 （1.22-2.26）	1.65 （1.12-1.84）
   Tmax （hr）	1.00 （1.00-8.00）	1.00 （1.00-4.00）	1.00 （1.00-4.00）	2.00 （1.00-9.52）
   t1/2 （hr）	32.16 （22.27-49.29）	35.99 （30.16-89.08）	59.68 （34.79-145.12）	110.13 （50.11-158.14）
   AUC0-∞ （μg・hr/mL）	69.07 （38.77-98.09）	70.60 （47.86-215.75）	110.72 （73.53-225.35）	248.86 （73.72-368.62）
   CL/F （mL/min/kg）	0.338 （0.267-0.593）	0.312 （0.165-0.443）	0.237 （0.114-0.356）	0.103 （0.061-0.260）
   中央値（範囲）

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者12例（65歳以上、クレアチニンクリアランス：平均61mL/min）にラモトリギン150mgを単回経口投与した時、ラモトリギンのCmax、AUC_0-∞、t_1/2及びCL/Fの平均値（標準偏差）は各々2.35（0.40）μg/mL、93.8（21.0）μg・hr/mL、31.2（5.4）時間及び0.396（0.063）mL/min/kgであった¹⁴⁾。これらは、健康成人男性にラモトリギン150mgを単回経口投与した時のCmax、AUC_0-∞、t_1/2及びCL/Fの平均値（標準偏差）、各々2.45（0.18）μg/mL、117.30（24.61）μg・hr/mL、31.2（6.4）時間、0.313（0.087）mL/min/kgと顕著な差はなかった（外国人データ）。

1. 16.7.1 本剤のグルクロン酸抱合における併用薬剤の影響

   ,,,

   本剤とグルクロン酸抱合が競合する薬剤	本剤のグルクロン酸抱合を誘導（促進）する薬剤	本剤のグルクロン酸抱合に影響を及ぼさない薬剤
   バルプロ酸ナトリウム	フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール プリミドン リファンピシン ロピナビル・リトナビル配合剤 アタザナビル＋リトナビル エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル配合剤（経口避妊薬）	アリピプラゾール オランザピン ゾニサミド ガバペンチン シメチジン トピラマート プレガバリン リチウム レベチラセタム ペランパネル ラコサミド

2. 16.7.2 他剤との併用試験
   1. (1) バルプロ酸ナトリウム

      健康成人男性にバルプロ酸ナトリウム500mg（1日2回）と本剤50mg、100mg及び150mg（1日1回）を反復併用した時のラモトリギンの薬物動態を以下に示した。健康成人に本剤のみを反復経口投与した時の成績と比べ、バルプロ酸ナトリウム併用時のラモトリギンのt_1/2は2倍以上であり、CLt/Fは1/2以下であった。また、血漿中バルプロ酸濃度に変動はみられたものの一定の傾向はみられず、その有効濃度域を維持していた（外国人データ）。,,

      表5　健康成人にバルプロ酸ナトリウムとラモトリギンを併用した時のラモトリギンの薬物動態パラメータ

      本剤 投与量	例	Cmax （μg/mL）	Cmin （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUCss （μg・hr/mL）	CLt/F （mL/min/kg）	Vd/F （L/kg）
      50mg	18	3.45±0.61	2.53±0.46	1.83±0.98	75.3±14.1	66.7±10.9	0.17±0.03	0.94±0.10
      100mg		6.78±1.13	5.02±0.97	1.96±1.00	69.6±14.3	132.5±22.6	0.17±0.04	0.88±0.09
      150mg		9.44±1.71	6.48±1.52	2.02±0.96	69.6±14.8	178.2±37.1	0.20±0.05	1.03±0.18
      平均値±標準偏差

   2. (2) リファンピシン

      健康成人男性にリファンピシン600mg（1日1回）を5日間投与した翌日に本剤25mgを単回経口投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランス値及びt_1/2はそれぞれ5.13L/hr及び14.1時間であった。本剤単独投与（プラセボ5日間投与の翌日に本剤25mgを単回経口投与）した時のみかけのクリアランス値及びt_1/2はそれぞれ2.6L/hr及び23.8時間であり、リファンピシンの前投与によりラモトリギンのみかけのクリアランス値は有意に増加し、t_1/2は有意に短縮した¹⁵⁾（外国人データ）。,,,

   3. (3) ロピナビル・リトナビル配合剤

      健康成人を対象とした試験において、本剤とロピナビル・リトナビル配合剤との併用投与により、ラモトリギンの血中濃度が約50%低下した¹⁶⁾（外国人データ）。,,,

   4. (4) アタザナビル＋リトナビル

      健康成人男性を対象とした試験において、本剤（100mg）とアタザナビル（300mg）、リトナビル（100mg）の3剤を併用投与した時のラモトリギンのAUC、Cmaxは、本剤（100mg）を単回投与した時と比較してそれぞれ32%、6%低下した¹⁷⁾（外国人データ）。

   5. (5) リスペリドン

      健康成人を対象とした試験において、本剤（400mg/日）の反復投与はリスペリドン単回投与時（2mg）の薬物動態に臨床的に問題となる影響を与えなかった。リスペリドン2mgとラモトリギンの併用投与後、14例中12例に傾眠がみられた。ラモトリギン単独投与例では傾眠の報告はなく、リスペリドン単独投与では20例中1例に傾眠がみられた（外国人データ）。

   6. (6) 経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μg含有）

      健康成人女性に本剤300mgと経口避妊薬を併用した時、血漿中ラモトリギンのAUC_0-24及びCmaxは本剤の単独投与時のそれぞれ48%及び61%であり、経口避妊薬との併用により血漿中ラモトリギン濃度は明らかに低下した。経口避妊薬休薬期間（7日間）では、本剤の血中濃度が徐々に上昇し、休薬終了時には経口避妊薬服用期間と比較して平均約2倍となった。また、レボノルゲストレルのAUC_0-24及びCmaxは経口避妊薬単独投与時のそれぞれ81%及び88%であった。一方、エチニルエストラジオールのAUC_0-24は経口避妊薬単独投与時の93%であったが、Cmaxに違いはみられなかった（外国人データ）。

   7. (7) オランザピン

      健康成人男性に本剤200mg（1日1回）とオランザピン15mg（1日1回）を反復投与した時の定常状態（56日目）におけるラモトリギンのAUC_0-24及びCmaxはラモトリギン単独投与時のそれぞれ76%及び80%に低下した。またラモトリギン併用投与時のオランザピンのAUC_0-24及びCmaxの幾何平均値はオランザピン単独投与時と同程度であった（外国人データ）。,

   8. (8) ゾニサミド

      てんかん患者において、本剤（150～500mg/日）とゾニサミド（200～400mg/日）を35日間併用した時、ラモトリギンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁸⁾。,

   9. (9) ガバペンチン

      本剤単独及び本剤とガバペンチンの併用投与を受けた34例のてんかん患者におけるレトロスペクティブ分析によれば、ガバペンチンはラモトリギンのみかけのクリアランスに影響を与えなかった¹⁹⁾（外国人データ）。,

   10. (10) トピラマート

       てんかん患者において、本剤とトピラマート（最高：400mg/日）との併用はラモトリギンの定常状態時のAUC、Cmin、Cmaxに影響を与えなかった²⁰⁾（外国人データ）。,

   11. (11) レベチラセタム

       てんかん患者において、本剤とレベチラセタム（1000～4000mg/日）との併用は、相互の薬物動態に影響を与えなかった^21),22)（外国人データ）。,

   12. (12) ペランパネル

       てんかん患者において、本剤とペランパネル（12mg/日）を併用投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランスは、ペランパネル非併用時と比較して9.3%の増加と推定され、顕著な差はみられなかった²³⁾（外国人データ）。,

   13. (13) ラコサミド

       てんかん患者において、本剤とラコサミド（200、400mg/日）との併用は、血漿中ラモトリギン濃度に影響を与えなかった²⁴⁾（外国人データ）。,

   14. (14) プレガバリン

       本剤（100～600mg/日）を単剤で維持投与しているてんかん患者にプレガバリン200mg（1日3回）を反復経口投与した時、プレガバリンは定常状態における血漿中ラモトリギン濃度（トラフ値）に影響を与えなかった²⁵⁾（外国人データ）。,

   15. (15) シメチジン

       健康成人男性にシメチジン400mg（1日2回）を5日間投与した翌日に本剤25mgを単回経口投与した時と本剤単独投与（プラセボ5日間投与の翌日に本剤25mgを単回経口投与）した時のラモトリギンの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった¹⁵⁾（外国人データ）。,

   16. (16) リチウム

       健康成人男性に本剤100mg（1日1回）と無水グルコン酸リチウム2g（1日2回）を6日間反復経口投与した時と無水グルコン酸リチウム単独投与時のリチウムの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ）。,

   17. (17) アリピプラゾール

       本剤100～400mg/日を維持投与している双極性障害患者において、アリピプラゾール10～30mg/日を併用投与した時、ラモトリギンのCmax及びAUCは約10%低下した²⁶⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 In vitro試験

   ラモトリギンは有機カチオントランスポーター（OCT2）を介した腎尿細管分泌を阻害する可能性が示された。

• 〈各種てんかんの治療〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（成人、単剤療法）

     成人における部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）65例（日本人39例）を対象に、日本及び韓国において非対照非盲検試験²⁷⁾を実施した。維持用量を200mg/日となるよう設定して実施した。発作型別の維持療法期（漸増期終了時から24週間）における発作消失維持率は、下表のとおりであった。

     発作型	評価 例数	発作消失 維持例	発作消失維持率注）（%） ［95%信頼区間］
     すべての発作型	65	28	43.1［30.85,55.96］
     部分発作	55	22	40.0［27.02,54.09］
     強直間代発作	10	8	80.0［44.39,97.48］
     注）維持療法期に発作消失が維持された症例数/本剤投与症例数

     維持投与期を終了した後の継続投与期（24週間）における発作消失維持率は、下表のとおりであった。なお、継続投与期は日本のみで実施された。

     発作型	評価 例数	発作消失 維持例	発作消失維持率注）（%） ［95%信頼区間］
     すべての発作型	19	16	84.2［60.42,96.62］
     部分発作	13	12	92.3［63.97,99.81］
     強直間代発作	6	5	83.3［35.88,99.58］
     注）継続投与期に発作消失が維持された症例数/本剤投与症例数

     副作用発現頻度は、31%(20/65例)であった。主な副作用は、発疹15%（10/65例）、頭痛、めまい、及び胃腸障害各3%（2/65例）であった（承認時）。

  2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（小児、単剤療法）

     小児における定型欠神発作を有する新たに診断された4歳から12歳のてんかん患者（未治療）20例（日本人16例）を対象に、日本及び韓国において単剤投与による非対照非盲検試験²⁸⁾を実施した。維持用量は発作の状態や安全性を考慮して1.2～10.2mg/kg/日又は400mg/日（いずれか低い用量）^注）の範囲内で増減可能とした。
     維持療法期終了時（維持療法期における12週時）においてHV-EEGにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、治験薬投与症例数20例中7例であり、その割合（95%信頼区間）は、35.0（15.39～59.22）%であった。
     維持療法期を終了した後の継続投与期12週時において、HV-EEGにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、継続投与期に移行した7例中6例であり、その割合（95%信頼区間）は85.7（42.13～99.64）%であった。
     副作用発現頻度は、35%（7/20例）であった。その内訳は、発疹25%（5/20例）、肝機能検査値異常及び頭痛各5%（1/20例）であった（承認時）。
     注）小児の定型欠神発作に対する承認された本剤の単剤投与の維持用量は1日1～10mg/kg、最大200mgである。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（小児及び成人、単剤療法）

     部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）343例（12～72歳）を対象に、カルバマゼピン対照非盲検試験²⁹⁾を実施した。本剤の維持用量を100mg/日又は200mg/日と設定した。維持投与期（漸増期終了時から24週間）における発作消失維持率は、下表のとおりであった。

     	本剤100mg/日群	本剤200mg/日群	カルバマゼピン群
     評価例数	115	111	117
     発作消失維持例	59	67	64
     発作消失維持率注）（%） ［95%信頼区間］	51.3 ［41.81,60.73］	60.4 ［50.63,69.52］	54.7 ［45.23,63.92］
     注）維持投与期に発作消失が維持された症例数/本剤投与症例数

     本剤群における副作用発現頻度は、26%（58/226例）であった。

  4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（成人、併用療法）

     成人における部分発作及び全般発作に対するAdd-on投与による第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）³⁰⁾を実施した。本剤の維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には150mg、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には300mg、維持用量期間8週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は以下のとおりであった。

     投与群	症例数	最終全般改善度						検定 Wilcoxon
     		著明 改善	改善	やや 改善	不変	悪化	判定 不能
     ラモトリギン群	87	10 （11%）	20 （23%）	16 （18%）	26 （30%）	12 （14%）	3 （3%）	p＝0.0119
     プラセボ群	89	8 （9%）	13 （15%）	9 （10%）	34 （38%）	23 （26%）	2 （2%）

     発作型	投与群	症 例 数	著 明 改 善	改 善	や や 改 善	不 変	悪 化	判 定 不 能	改善率
     部分発作	ラモトリギン群	66	6	17	9	22	10	2	23（35%）
     	プラセボ群	66	6	12	7	20	20	1	18（27%）
     強直間代発作	ラモトリギン群	7	0	3	2	1	1	0	3（43%）
     	プラセボ群	11	1	1	1	7	1	0	2（18%）
     Lennox-Gastaut 症候群の全般発作	ラモトリギン群	11	1	3	3	2	2	0	4（36%）
     	プラセボ群	16	1	0	1	10	4	0	1（6%）

     本剤群における副作用発現頻度は、37%（32/87例）であった。主な副作用は、傾眠20%（17/87例）、浮動性めまい13%（11/87例）、頭痛及び複視各5%（4/87例）であった。

  5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（小児、併用療法）

     小児における部分発作及び全般発作に対するAdd-on投与による第Ⅲ相試験（単盲検比較試験）³¹⁾を実施した。本剤の維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には約1～5mg/kg/日（バルプロ酸ナトリウムを併用し、グルクロン酸抱合を誘導する薬剤を非併用の患者には約1～3mg/kg/日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約5～15mg/kg/日、維持用量期間8週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は以下のとおりであった。

     投与群	症例数	最終全般改善度						検定 Wilcoxon
     		著明 改善	改善	やや 改善	不変	悪化	判定 不能
     ラモトリギン群	86	12 （14%）	26 （30%）	18 （21%）	18 （21%）	9 （10%）	3 （3%）	p＝0.0009
     ゾニサミド群	82	3 （4%）	17 （21%）	17 （21%）	22 （27%）	20 （24%）	3 （4%）

     発作型	投与群	症 例 数	著 明 改 善	改 善	や や 改 善	不 変	悪 化	判 定 不 能	改善率
     部分発作	ラモトリギン群	33	5	7	7	9	5	0	12（36%）
     	ゾニサミド群	39	3	11	9	8	6	2	14（36%）
     強直間代発作	ラモトリギン群	17	3	9	1	2	1	1	12（71%）
     	ゾニサミド群	12	0	1	3	4	4	0	1（8%）
     Lennox-Gastaut 症候群の全般発作	ラモトリギン群	33	3	11	8	6	4	1	14（42%）
     	ゾニサミド群	34	0	5	6	11	12	0	5（15%）

     本剤群における副作用発現頻度は、43%（37/87例）であった。主な副作用は、傾眠26%（23/87例）、浮動性めまい7%（6/87例）であった。

  6. 17.1.6 海外臨床試験（成人、併用療法）

     成人における部分発作に対するAdd-on投与による二重盲検クロスオーバー比較試験^32),33)を実施した。本剤の維持用量を400mg/日（バルプロ酸ナトリウム非併用）、維持用量期間9週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
     本剤投与期における副作用発現頻度は、70%（66/94例）であった。主な副作用は、浮動性めまい30%（28/94例）、失調27%（25/94例）、複視18%（17/94例）であった。
     また、本剤の維持用量を300mg/日（バルプロ酸ナトリウム非併用）又は150mg/日（バルプロ酸ナトリウム併用）、維持用量期間12週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
     本剤投与期における副作用発現頻度は、71%（29/41例）であった。主な副作用は、浮動性めまい17%（7/41例）、悪心15%（6/41例）、頭痛及び失調各12%（5/41例）であった。

     投与量	症例数	発作頻度減少率中央値注1）
     400mg	88	25%＊＊＊
     150mg注2）又は300mg	41	26%＊＊＊
     注1）プラセボとの差 注2）バルプロ酸ナトリウム併用の場合 ＊＊＊：p＜0.001

  7. 17.1.7 海外臨床試験（小児、併用療法）

     小児における部分発作に対するAdd-on投与による二重盲検並行群間比較試験³⁴⁾を実施した。本剤の維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約5mg/kg/日（最大250mg/日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約15mg/kg/日（最大750mg/日）、維持用量期間12週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。

     投与群	症例数	発作頻度減少率中央値
     ラモトリギン群	98	36%＊＊
     プラセボ群	101	7%
     ＊＊：p＜0.01

     本剤群における副作用発現頻度は、65%（64/98例）であった。主な副作用は、傾眠18%（18/98例）、浮動性めまい15%（15/98例）、失調10%（10/98例）であった。

  8. 17.1.8 海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）

     Lennox-Gastaut症候群（3～25歳）における全般発作に対するAdd-on投与による二重盲検並行群間比較試験³⁵⁾を実施した。本剤の維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約5mg/kg/日（最大200mg/日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約15mg/kg/日（最大400mg/日）、維持用量期間10週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。

     投与群	症例数	発作頻度減少率中央値
     ラモトリギン群	78	32%＊
     プラセボ群	89	9%
     ＊：p＜0.05

     本剤群における副作用発現頻度は、30%（24/79例）であった。主な副作用は、発疹8%（6/79例）、嘔吐、悪心及び失調各4%（3/79例）であった。

  9. 17.1.9 海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）

     強直間代発作（2～55歳）に対するAdd-on投与による二重盲検並行群間比較試験³⁶⁾を実施した。本剤の維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者では、2～12歳には約3mg/kg/日（最大200mg/日）、12歳超には200mg/日、バルプロ酸ナトリウム非併用患者では、2～12歳には12mg/kg/日（最大400mg/日）、12歳超には400mg/日、維持用量期間12週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。

     投与群	症例数	発作頻度減少率中央値
     ラモトリギン群	58	82%＊＊
     プラセボ群	59	43%
     ＊＊：p＝0.006

     本剤群における副作用発現頻度は、22%（13/58例）であった。主な副作用は、浮動性めまい、傾眠及び悪心各5%（3/58例）であった。

• 〈双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉
  1. 17.1.10 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人）

     双極I型障害を有する患者（215例）を対象に、第1期（8～16週間）として非盲検下で本剤200mgを投与し、第2期（26週間）として、症状が安定した患者を対象にプラセボ対照ランダム化治療中止試験³⁷⁾を実施した。主要評価項目である第2期開始から治験を中止・脱落するまでの期間（Time to withdrawal from study：TWS）は、下図表のとおりであり、イベント発現までの時間は、ラモトリギン群ではプラセボ群と比較して長く、統計学的な有意差が認められた（p＝0.010、ログランク検定）。

     

     表1　第Ⅱ/Ⅲ相試験におけるTWS

     	プラセボ群	ラモトリギン群
     評価例数	58例	45例
     イベント発現割合	74.1%（43例）	53.3%（24例）
     TWS中央値［95%信頼区間］（日）	67.5［32.0,127.0］	169.0［111.0,n/c］
     プラセボ群との比較注）		p＝0.010
     n/c：算出不能 注）ログランク検定

     副作用発現頻度は、34%（74/215例）であった。主な副作用は、発疹7%（15/215例）、頭痛4.2%（9/215例）、胃腸障害及び傾眠各3.7%（8/215例）であった。

  2. 17.1.11 国内長期投与試験（成人）

     第Ⅱ/Ⅲ相試験に継続して実施した52週間の非盲検長期投与試験において、併用薬により調節した用法及び用量（50～400mg/日）で本剤を投与した結果は、下表のとおりであった。

     評価時期	例数	CGI-S注1）		HAM-D17注2）		YMRS注3）
     		合計点	変化量	合計点	変化量	合計点	変化量
     試験開始時	92	2.9±1.1	－	9.7±8.0	－	3.0±5.5	－
     6週	84	2.2±0.9	-0.7±1.0	4.3±4.9	-4.7±7.2	2.6±4.4	-0.3±5.9
     16週	78	2.1±0.9	-0.7±1.2	5.2±6.0	-3.8±7.5	1.7±3.0	-1.3±6.1
     28週	77	2.1±1.0	-0.7±1.2	4.5±5.1	-4.5±7.7	2.0±5.2	-1.1±5.8
     40週	70	2.1±1.0	-0.6±1.2	4.7±5.5	-3.9±7.7	1.7±4.0	-1.1±6.7
     52週	68	1.8±0.8	-1.0±1.1	3.9±5.3	-4.4±6.9	0.8±1.7	-2.1±6.0
     最終評価時注4）	92	2.1±1.2	-0.8±1.2	5.5±7.3	-4.3±7.2	1.9±5.6	-1.1±7.1
     平均値±標準偏差 注1）対象疾患の重症度 注2）ハミルトンうつ病評価尺度（17項目） 注3）ヤング躁病評価尺度 注4）LOCF（Last Observation Carried Forward）にて欠測値を補完、HAM-D17及びYMRSについては91例

     長期投与試験に移行した症例における副作用発現頻度は、21%（19/92例）であった。主な副作用は、胃腸障害5.4%（5/92例）であった（承認時）。

1. 17.3.1 国内臨床試験における用量の違いによる発疹等の皮膚障害の発現率（バルプロ酸ナトリウム併用患者）

   承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）より高い用量で投与した国内臨床試験（バルプロ酸ナトリウム併用患者）での発疹等の皮膚障害の発現率は10.4%（18/173例）であったのに対し、バルプロ酸ナトリウム併用患者において承認用量で投与した第Ⅲ相臨床試験では2.9%（3/102例）であった。,

   試験	症例数	発疹等の皮膚障害の発現例数（発現率）
   承認用量で投与した 第Ⅲ相臨床試験	102	3（2.9%）
   承認用量より高い用量で 投与した国内臨床試験	173	18（10.4%）

2. 17.3.2 国内臨床試験における皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）の発現率

   成人及び小児てんかん患者を対象とした第Ⅱ相及び第Ⅲ相臨床試験において、547例中3例（0.5%）に皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）が認められ、いずれもバルプロ酸ナトリウムを併用し、承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）より高い用量を投与した症例であった（成人：335例中1例（0.3%）、小児：212例中2例（0.9%））。,

3. 17.3.3 海外臨床試験における重篤な皮膚障害の発現率（小児及び成人）

   てんかん患者を対象としたAdd-on投与による二重盲検比較試験8試験における重篤な皮膚障害の発現率は以下のとおりであった。,

   試験		重篤な皮膚障害の発現例数（発現率）
   		バルプロ酸ナトリウム併用	バルプロ酸ナトリウム非併用	合計
   承認用量注）で投与した 海外臨床試験36)	成 人	0/16 （0%）	0/30 （0%）	0/46 （0%）
   	小 児	0/8 （0%）	0/4 （0%）	0/12 （0%）
   承認用量より高い用量で投与した海外臨床試験32),33),34),35),38),39),40)	成 人	0/27 （0%）	4/605 （0.7%）	4/632 （0.6%）
   	小 児	3/95 （3.2%）	2/82 （2.4%）	5/177 （2.8%）
   合計	成 人	0/43 （0%）	4/635 （0.6%）	4/678 （0.6%）
   	小 児	3/103 （2.9%）	2/86 （2.3%）	5/189 （2.6%）
   注）国内承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）

Na^＋チャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定化させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗痙攣作用を示すと考えられている^41),42)。

各種てんかん動物モデルにおいて抗痙攣作用を示すことが報告されている。

1. 18.2.1 マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制する⁴³⁾。
2. 18.2.2 薬物（ペンチレンテトラゾール、4-アミノピリジン及び6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate（DMCM））によりマウスに誘発される強直性痙攣を抑制する^43),44),45)。
3. 18.2.3 ラット及びイヌの海馬における電気刺激誘発後発射を抑制する⁴⁶⁾。
4. 18.2.4 扁桃核及び海馬キンドリングラットにおいて、キンドリング発作を抑制し、後発射持続時間を短縮する^47),48)。また、扁桃核キンドリングラットにおいてはキンドリングの形成を抑制する⁴⁸⁾。
5. 18.2.5 各種遺伝的てんかん動物モデル（聴原性発作マウス及びラット、ELマウス、lethargicマウス）のてんかん様発作を抑制する^49),50),51)。
6. 18.2.6 ラットにおける協調性運動障害作用は弱く、治療係数（協調性運動障害を示すED₅₀値/抗痙攣作用のED₅₀値の比）は、フェニトインやジアゼパムよりも高い値を示す⁵⁰⁾。