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1. 9.1.1 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,,,

2. 9.1.2 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,,,,,,

3. 9.1.3 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

4. 9.1.4 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。,,

5. 9.1.5 てんかんの既往歴のある患者

   てんかん発作があらわれることがある。

6. 9.1.6 緑内障患者

   散瞳があらわれることがある。

7. 9.1.7 出血の危険性を高める薬剤を併用している患者、出血傾向又は出血性素因のある患者

   皮膚及び粘膜出血（胃腸出血等）が報告されている。

8. 9.1.8 *QT間隔延長又はその既往歴のある患者、心疾患又はその既往歴のある患者

   *QT間隔延長を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者

   血中濃度が上昇することがある。

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   血中濃度が上昇することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤の投与を開始すること。また、本剤投与中に妊娠が判明した場合には、投与継続が治療上妥当と判断される場合以外は、投与を中止するか、代替治療を実施すること。

1. 9.5.1 海外の疫学調査において、妊娠第1三半期に本剤を投与された女性が出産した新生児では先天異常、特に心血管系異常（心室又は心房中隔欠損等）のリスクが増加した。このうち1つの調査では、一般集団における新生児の心血管系異常の発生率は約1%であるのに対し、パロキセチン曝露時の発生率は約2%と報告されている。
2. 9.5.2 妊娠末期に本剤を投与された女性が出産した新生児において、呼吸抑制、無呼吸、チアノーゼ、多呼吸、てんかん様発作、振戦、筋緊張低下又は亢進、反射亢進、ぴくつき、易刺激性、持続的な泣き、嗜眠、傾眠、発熱、低体温、哺乳障害、嘔吐、低血糖等の症状があらわれたとの報告があり、これらの多くは出産直後又は出産後24時間までに発現していた。なお、これらの症状は、新生児仮死あるいは薬物離脱症状として報告された場合もある。
3. 9.5.3 海外の疫学調査において、妊娠中に本剤を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤を投与された女性が出産した新生児において新生児遷延性肺高血圧症のリスクが増加したとの報告がある^1),2)。このうち1つの調査では、妊娠34週以降に生まれた新生児における新生児遷延性肺高血圧症発生のリスク比は、妊娠早期の投与では2.4（95%信頼区間1.2-4.3）、妊娠早期及び後期の投与では3.6（95%信頼区間1.2-8.3）であった²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳婦の患者にパキシル錠10～40mgを1日1回8日間以上反復経口投与した時、投与量の約1%が乳汁中へ移行した³⁾（外国人データ）。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。長期投与による成長への影響については検討されていない。
2. 9.7.2 海外で実施した7～18歳の大うつ病性障害患者（DSM-IV^注）における分類）を対象としたプラセボ対照試験においてパロキセチンの有効性が確認できなかったとの報告がある。また、7～18歳の大うつ病性障害、強迫性障害、社会不安障害患者を対象とした臨床試験を集計した結果、2%以上かつプラセボ群の2倍以上の頻度で報告された有害事象は以下のとおりであった。
   • パロキセチン投与中：食欲減退、振戦、発汗、運動過多、敵意、激越、情動不安定（泣き、気分変動、自傷、自殺念慮、自殺企図等）なお、自殺念慮、自殺企図は主に12～18歳の大うつ病性障害患者で、また、敵意（攻撃性、敵対的行為、怒り等）は主に強迫性障害又は12歳未満の患者で観察された。
   • パロキセチン減量中又は中止後：神経過敏、めまい、嘔気、情動不安定（涙ぐむ、気分変動、自殺念慮、自殺企図等）、腹痛

• 注）DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）

血中濃度が上昇するおそれがあるため、十分に注意しながら投与すること。また、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、出血の危険性が高くなるおそれがあるので注意すること。,

1. 11.1.1 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、幻覚、反射亢進、ミオクロヌス、発汗、戦慄、頻脈、振戦等があらわれるおそれがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合がある。抗精神病剤との併用時にあらわれることが多いため、特に注意すること。異常が認められた場合には、抗精神病剤及び本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発現時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

3. 11.1.3 幻覚（0.6%）、錯乱、せん妄、痙攣（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   主に高齢者において、低ナトリウム血症、痙攣等があらわれることが報告されている。異常が認められた場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 重篤な肝機能障害（頻度不明）

   肝不全、肝壊死、肝炎、黄疸等があらわれることがある。必要に応じて肝機能検査を行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

8. 11.1.8 汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）

   血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 アナフィラキシー（頻度不明）

   *アナフィラキシー（発疹、血管性浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は腸溶性フィルムコーティングを施した放出制御型の腸溶性徐放錠であるため、噛んだり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導すること。

1. 15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。,,,,,,,,
2. 15.1.2 海外で実施された精神疾患を有する成人患者を対象とした、パロキセチンのプラセボ対照臨床試験の検討結果より、大うつ病性障害の患者において、プラセボ群と比較してパロキセチン投与群での自殺企図の発現頻度が統計学的に有意に高かった（パロキセチン投与群3455例中11例（0.32%）、プラセボ群1978例中1例（0.05%））。なお、パロキセチン投与群での報告の多くは18～30歳の患者であった。,,,,,,,
3. 15.1.3 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
4. 15.1.4 海外で実施された臨床試験において、本剤を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤が精子特性を変化させ、受精率に影響を与える可能性が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（20～49歳）にパキシルCR錠12.5、25及び50mgを単回経口投与した時の血漿中パロキセチン濃度は、各投与の約4時間後から定量下限以上に上昇し、投与後8～10時間付近で最高血漿中濃度（Cmax）に達した。投与量で補正したCmaxの幾何平均値は12.5mg投与と比較して25及び50mg投与でそれぞれ1.27及び2.50倍であり、投与量の増加を上回った増加が確認された。また、投与量で補正した血漿中濃度曲線下面積（AUC）の幾何平均値は、12.5mg投与と比較して25及び50mg投与でそれぞれ1.58及び3.25倍であり、Cmaxと同様に投与量の増加を上回った増加がみられ、薬物動態の非線形性が確認された。
   パキシルCR錠の単回投与時の血漿中濃度をパキシル錠（速放錠）の10、20及び40mgを健康成人（20～27歳）に単回投与した時の血漿中濃度（19例）⁴⁾と比較すると、パキシルCR錠では4時間前後の吸収のタイムラグが存在し、Tmaxは遅延し、Cmaxは低下した。

   

   

   表1　パキシルCR錠を単回経口投与時の薬物動態学的パラメータ

   投与量（mg）	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC（ng・hr/mL）	T1/2（hr）
   12.5	1.804±2.130	8.0（5-10）	40.14±55.14注）	13.03±2.20注）
   25	4.277±3.574	10.0（5-12）	96.32±94.26	13.42±2.28
   50	17.547±10.665	10.0（6-12）	427.99±306.86	13.48±2.39
   算術平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）、18例（注）：16例） Tmax：最高血漿中濃度到達時間、T1/2：消失半減期

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（23～43歳）に、パキシルCR錠25mg及びパキシル錠20mgをそれぞれ1日1回14日間反復経口投与し、各製剤の反復投与後における血漿中パロキセチンの薬物動態を比較した。その結果、両製剤とも血漿中濃度は投与14日目までに定常状態に達した。パキシルCR錠投与後のパロキセチンの吸収は、パキシル錠投与後と比べて緩徐で、血漿中濃度は投与後5時間付近まで投与直前と同程度の濃度を維持し、その後上昇して投与後8時間付近でCmaxに達した。投与後約8～12時間の血漿中濃度はパキシルCR錠の方が緩徐に低下したが、その後の推移は両製剤で同様であった。
   パキシルCR錠25mg/日投与時の定常状態におけるCmax及び24時間のAUC（AUC_0-24）の各幾何平均値は、パキシル錠20mg/日投与時のそれぞれ75%及び77%であった。最終投与後96時間までの血漿中濃度から算出したT_1/2の平均値は両製剤とも約23.3時間であった。

   

   表2　パキシルCR錠25mg及びパキシル錠20mgを各1日1回反復経口投与した時の定常状態における薬物動態学的パラメータ

   投与量	Cmax（ng/mL）	Cmin（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC0-24（ng・hr/mL）
   パキシルCR錠25mg/日	45.070±36.462	27.538±26.158	8.02（8-12）	836.85±735.66
   パキシル錠20mg/日	54.273±32.725	30.247±23.131	6.00（3-8）	964.61±644.12
   算術平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲） Cmin：最終投与の直前～24時間後の間の最小血漿中濃度

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にパキシルCR錠25mgを空腹時及び食後にそれぞれ1日1回反復経口投与した時の定常状態における薬物動態学的パラメータに差は認められなかった（外国人データ）。従って、パキシルCR錠投与時の薬物動態に食事の影響はないと考えられる。

1. 16.3.1 血漿タンパク結合率

   In vitroでヒト血漿にパロキセチンの100又は400ng/mLを添加した時の血漿タンパク結合率は、それぞれ約95及び93%であった。

2. 16.3.2 血球分配率

   In vitroでヒト血液に¹⁴C標識パロキセチン塩酸塩を添加した時の血球分配率は51%以上であり、血球移行が認められた。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により、パロキセチンのCYP2D6に対する阻害様式は拮抗阻害であり、sparteineの脱水素反応を指標としたKi値は0.15μMであった⁵⁾。パロキセチンは主に肝臓のCYP2D6により代謝されることから、薬物動態の非線形性はCYP2D6による代謝の飽和と考えられる。パロキセチンがCYP2D6を阻害し、表現型がExtensive MetabolizerからPoor Metabolizer様へ変換することから、CYP2D6で代謝される薬剤との相互作用が考えられる^6),7),8)。なお、この表現型の変換は休薬後約1週間で回復する⁹⁾。

健康成人に¹⁴C標識パロキセチン塩酸塩30mgを単回経口投与した時の放射能は、投与後168時間以内に投与量の約64%が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約35%が排泄された¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能障害者にパキシル錠20mgを1日1回18日間反復経口投与した時、重度の腎機能障害者（クレアチニンクリアランス値30mL/分未満）において、血漿中濃度の上昇及びAUCの増大が認められた（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害者

   肝機能障害者に肝機能低下の程度に応じパキシル錠20又は30mgを1日1回14日間反復経口投与した時、血漿中濃度の上昇、T_1/2の延長及びAUCの増大が認められた¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～80歳）にパキシル錠20mgを単回経口投与した時の血漿中濃度は投与約6時間後にCmax 7.3ng/mLに達し、T_1/2は約18時間であった¹²⁾。一方、非高齢の健康成人（21～27歳）にパキシル錠20mgを単回経口投与した時のCmaxは6.5ng/mL、T_1/2は約14時間であった⁴⁾。

1. 16.7.1 フェノバルビタール

   フェノバルビタール100mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にパキシル錠30mgを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのAUC及びT_1/2は、それぞれ平均25及び38%減少した。

2. 16.7.2 フェニトイン

   フェニトイン300mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にパキシル錠30mgを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのAUC及びT_1/2は、それぞれ平均50及び38%減少した。パキシル錠30mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にフェニトイン300mgを単回経口投与した時、フェニトインのAUCは平均12%減少した。

3. 16.7.3 シメチジン

   パキシル錠30mgを1日1回28日間反復投与し、投与22～28日目にシメチジン300mgを1日3回反復併用投与した時、定常状態におけるパロキセチン濃度は、併用投与期間中に約50%増加した。

4. 16.7.4 ジゴキシン

   ジゴキシン0.25mgを1日1回28日間反復投与し、投与15～42日目にパキシル錠30mgを1日1回反復併用投与した時、定常状態におけるジゴキシンの平均AUCは、パロキセチンの併用により15%減少した。

5. 16.7.5 その他の薬剤

   プロプラノロール、ジアゼパム、ワルファリン、ジゴキシン、メチルドパ又はアルコールとの併用投与において、パロキセチンの薬物動態に影響はみられなかった。また、パロキセチンはワルファリン、グリベンクラミド及びフェニトインの血漿タンパク結合率に影響を及ぼさなかった（in vitro）。

パキシルCR錠は、薬物の溶出開始までの時間を製剤の胃部通過後まで遅延させるために腸溶性フィルムコートを施し、素錠の有効成分を含有する親水性マトリックス薬物層から、腸管内で有効成分が緩徐に放出するよう設計されている。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   プラセボを対照とした日韓共同無作為化二重盲検比較試験（総症例416例、日本人症例369例を含む）において、うつ病・うつ状態患者に対してプラセボ、パキシルCR錠（25～50mg）又はパキシル錠（速放錠）（20～40mg）を1日1回投与した際、HAM-D（17項目）合計点のベースラインからの変化量は表のとおりであり、プラセボとパキシルCR錠の対比較において、統計学的な有意差が認められた（p<0.001）¹³⁾。

   表　HAM-D（17項目）合計点及びベースラインからの変化量

   投与群	例数	HAM-D（17項目）合計点		変化量注）
   		ベースライン値（平均値±SD）	最終評価時（平均値±SD）	ベースラインからの変化量（平均値±SE）	群間差（95%CI）
   プラセボ	171	22.6±2.75	12.7±6.55	-10.4±0.62	-
   パキシルCR錠	158	22.7±2.62	10.3±6.33	-12.8±0.61	-2.4（-3.8, -1.1）
   パキシル錠	83	22.7±2.64	10.7±5.92	-12.5±0.78	-2.0（-3.7, -0.4）
   注）ベースラインのHAM-D（17項目）合計点及び地域（日本及び韓国）で調整した共分散分析

   副作用発現頻度は、本剤が投与された総症例161例（日本人症例141例を含む）中、65.2%（105/161例）であった。主な副作用は、嘔気17.4%（28/161例）、傾眠9.3%（15/161例）、口渇8.1%（13/161例）及び便秘8.1%（13/161例）であった。

パロキセチン塩酸塩は選択的なセロトニン（5-HT）取り込み阻害作用を示し、神経間隙内の5-HT濃度を上昇させ、反復経口投与によって5-HT_2C受容体のdown-regulationを誘発することにより、抗うつ作用及び抗不安作用を示すと考えられる。

1. 18.2.1 パロキセチン塩酸塩はin vitroにおいてラット視床下部シナプトソーム分画への5-HT取り込み阻害作用を示した¹⁴⁾。Ex vivo試験においても経口投与により5-HT取り込み阻害作用を示し、反復投与しても5-HT取り込み阻害作用は示すものの、ノルアドレナリン取り込み阻害作用は示さず、その5-HT取り込み阻害作用は最終投与24時間後に消失した¹⁴⁾。
2. 18.2.2 パロキセチン塩酸塩はラットの背側縫線核及び前頭葉皮質における細胞外5-HT含量を増加させた¹⁵⁾。また、ラットにおける5-HTP誘発head twitch行動の増強作用及びPCA誘発自発運動量増加の抑制作用を示したことから¹⁶⁾、行動薬理学的にも5-HT取り込み阻害作用が示された。

ラットにおいてパロキセチン塩酸塩はmCPP誘発自発運動活性減少に対して単回投与では作用を示さなかったが、反復投与で拮抗作用を示したことから、反復投与により5-HT_2C受容体のdown-regulationを誘発することが示された¹⁷⁾。

1. 18.4.1 マウス強制水泳試験において反復投与により用量依存的な無動時間の短縮作用を示した。
2. 18.4.2 マウス尾懸垂試験において用量依存的な無動時間の短縮作用を示した¹⁸⁾。
3. 18.4.3 縫線核破壊ラットのムリサイド行動に対して用量依存的な抑制作用を示した¹⁹⁾。

1. 18.5.1 ラットsocial interaction試験において反復投与によりsocial interaction時間の増加作用を示した²⁰⁾。
2. 18.5.2 ラットVogel型コンフリクト試験において反復投与により抗コンフリクト作用を示した。
3. 18.5.3 ラット高架式十字迷路試験において反復投与によりopen armにおける滞在時間及び進入回数を増加させた²¹⁾。