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1. 9.1.1 虚血性心疾患の可能性のある患者

   例えば、以下のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある。,

   • 虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者
   • 閉経後の女性
   • 40歳以上の男性
   • 冠動脈疾患の危険因子を有する患者
2. 9.1.2 てんかん様発作の既往又は危険因子のある患者（脳炎等の脳疾患のある患者、痙攣の閾値を低下させる薬剤を使用している患者等）

   てんかん様発作が発現したとの報告がある。,

3. 9.1.3 スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者

   本剤はスルホンアミド基を有するため、交叉過敏症（皮膚の過敏症からアナフィラキシーまで）があらわれる可能性がある。

4. 9.1.4 コントロールされている高血圧症患者

   一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇がみられたとの報告がある。

5. 9.1.5 脳血管障害の可能性のある患者

   脳血管障害があらわれるおそれがある。

本剤は腎臓を介して排泄されるので、重篤な腎機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるので、重篤な肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重篤な肝機能障害患者を除く）

   中等度の肝機能障害患者に本剤を経口投与した時、健康成人と比較して血中濃度が上昇した。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

本剤投与後12時間は授乳しないことが望ましい。皮下投与後にヒト母乳中へ移行することが認められている²⁾（外国人データ）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高い血中濃度が持続するおそれがある。本剤は主として肝臓で代謝され、腎臓で排泄されるが、高齢者では肝機能あるいは腎機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 虚血性心疾患様症状（頻度不明）

   不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状があらわれることがある。本剤投与後に、胸痛、胸部圧迫感等の一過性の症状（強度で咽喉頭部に及ぶ場合がある）があらわれ、このような症状が虚血性心疾患によると思われる場合には、以後の投与を中止し、虚血性心疾患の有無を調べるための適切な検査を行うこと。,

3. 11.1.3 てんかん様発作（頻度不明）

   ,

4. 11.1.4 薬剤の使用過多による頭痛（頻度不明）

1. 14.1.1 患者には本剤に添付の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
2. 14.1.2 鼻汁、鼻閉のある患者では本剤を投与する前に鼻をかむよう指導すること。なお、鼻症状のある患者における本剤の安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 健康成人男性にスマトリプタン20mgを単回鼻腔内投与した時の血漿中スマトリプタン濃度は下記のとおりである。本剤は鼻腔内投与後速やかに吸収され、投与10分後に鼻腔粘膜より吸収されたと考えられる最初のピークを認め、1.5時間後には主に嚥下により消化管より吸収されたと考えられる第2のピークを認めた。消失半減期は約2時間であった。
      なお、健康成人男性にスマトリプタン20mgを単回鼻腔内投与した時の薬物動態パラメータは、日本人と外国人の成績に大きな差を認めなかった。また、健康成人女性にスマトリプタン20mgを単回鼻腔内投与した時の薬物動態パラメータは、健康成人男性の成績と大きな差を認めなかった（外国人データ）。

      

      投与量	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
      20mg	1.30±0.73	1.87±0.53	12.2±2.9	54.2±13.3
      平均値±標準偏差、n=6

   2. (2) 健康成人男性にスマトリプタンの点鼻液20mg及び錠剤25mgを単回投与した時の投与後2時間までの血清中スマトリプタン濃度推移は下記のとおりである。本剤では、経口投与と比較して、鼻腔粘膜からの吸収と思われる速やかな血中濃度の上昇を認めた³⁾（外国人データ）。

      

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性にスマトリプタン20mgを1日1回5日間反復鼻腔内投与した時、蓄積性は認められなかった。

鼻腔内投与した時の皮下投与に対する相対的生物学的利用率は約16%であった³⁾（外国人データ）。

In vitroでのヒト血漿蛋白結合率は約34%であった。

本剤は、主にMAO-Aにより代謝されると考えられる⁴⁾。,

健康成人男性にスマトリプタン20mgを単回鼻腔内投与した時の投与後24時間までの未変化体及びインドール酢酸体の尿中排泄率は、それぞれ約3%及び約50%であった。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   中等度の肝機能障害患者にスマトリプタン錠50mgを経口投与した時、健康成人と比較してCmax及びAUC_0-∞は約1.8倍に上昇した（外国人データ）。

1. 16.7.1 MAO-A阻害剤（モクロベミド）

   MAO-A阻害剤（モクロベミド）を予め単回あるいは反復経口投与することにより、本剤のAUCは増加（経口投与：約4.4倍、皮下投与：約1.8倍）し、消失半減期が延長（経口及び皮下投与：約1.4倍）した⁵⁾（外国人データ）。,,

2. 16.7.2 その他の薬剤

   β遮断薬（プロプラノロール）、Ca拮抗薬（フルナリジン）あるいはアルコールとの併用投与において、スマトリプタンの薬物動態に変化は認められなかった^6),7)（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   片頭痛を対象としたプラセボ対照二重盲検比較検証試験を実施した結果、主要評価項目である投与120分後の頭痛改善率は以下のとおりであり、本剤20mg群はプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
   なお、頭痛改善率は頭痛の程度が「重度」又は「中等度」から、「軽度」又は「なし」に改善した症例の割合とした。

   投与群	頭痛改善率（投与120分後）	χ2検定
   プラセボ群	36%（37/102例）	p＝0.0001
   20mg群	63%（68/108例）

   副作用発現頻度は、20mg群で22.0%（24/109例）であった。主な副作用は、鼻腔・副鼻腔の疾患6.4%（7/109例）、咽頭症状3.7%（4/109例）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   片頭痛を対象としたプラセボ対照二重盲検比較検証試験を実施した結果、主要評価項目である投与120分後の頭痛改善率は以下のとおりであり、本剤20mg群はプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
   また、20mg群の頭痛改善率の推移は経時的に上昇し、投与15分後以降すべての評価時間（投与120分後まで）においてプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。

   投与群	頭痛改善率（投与120分後）	Mantel-Haenszel χ2検定
   プラセボ群	25%（34/138例）	p＜0.001
   20mg群	55%（153/277例）

   副作用発現頻度は、20mg群で32.8%（99/302例）であった。主な副作用は、悪心/嘔吐8.3%（25/302例）、咽頭症状3.6%（11/302例）、鼻腔・副鼻腔の疾患2.0%（6/302例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験

   片頭痛を対象としたプラセボ対照二重盲検用量反応試験を実施した結果、主要評価項目である投与120分後の頭痛改善率は、本剤2.5mg群37%（45/121例）、5mg群49%（59/121例）、10mg群46%（51/112例）、20mg群64%（76/118例）であった。5mg群、10mg群、20mg群はプラセボ群25%（16/63例）に比し有意に高い改善率を示し、20mg群では5mg群及び10mg群に比しても有意に高い改善率を示した^注）。また、20mg群の頭痛改善率は経時的に上昇し、投与15分後以降すべての評価時間（投与120分後まで）においてプラセボ群に比し有意に高い改善率を示した。
   副作用発現頻度は、2.5mg群で15%（18/123例）、5mg群で22%（27/122例）、10mg群で24%（28/115例）、20mg群で26%（31/120例）であった^注）。
   注）本剤の承認用量は1回20mgを鼻腔内投与、1日40mg以内である。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

   片頭痛を対象とした12ヵ月間における片頭痛発現時投与試験（本剤20mg、オープン試験）を実施した結果、前半6ヵ月及び後半6ヵ月の頭痛改善率の平均値はそれぞれ78%（評価例数：116例）、75%（評価例数：113例）と同様の改善率を示し、本剤20mg/回を長期にわたる複数回の発作に投与しても有効性は低下しなかった。
   なお、本試験での頭痛改善率は当該期間中に症例ごとの頭痛改善（投与後120分）をみた発作の割合とした。
   副作用発現頻度は、本剤群で41%（75/182例）であった。

スマトリプタンは5-HT₁受容体、特に5-HT_1B、5-HT_1D受容体に作用して、頭痛発作時に過度に拡張した頭蓋内外の血管を収縮させることにより片頭痛を改善すると考えられる^{8),9),10),11),12),13)}。
また、三叉神経に作用して、神経末端からのCGRP（calcitonin gene-related peptide）など起炎性ペプチドの放出を抑制することも、片頭痛の緩解に寄与していると考えられる¹⁴⁾。

本薬は、in vitroのレセプターバインディング試験において5-HT_1B、5-HT_1D受容体に対して選択的に高い親和性を示したが、5-HT₂、5-HT₃受容体やアドレナリン、ドパミン、ムスカリン及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった¹⁵⁾。また、in vitroにおいて、5-HT₁受容体を有する摘出イヌ伏在静脈に対して濃度依存的な収縮作用を示し、その収縮は、5-HT₁受容体拮抗薬メチオテピンで抑制されたが、5-HT₂、5-HT₃受容体や他の受容体の拮抗薬によってはほとんど影響されなかった¹⁶⁾。

In vitroにおいて、イヌ及びヒトの摘出脳底動脈、ヒト摘出中硬膜動脈、ヒト側頭動脈、ヒト大脳動脈及びヒト摘出硬膜内の動脈を濃度依存的（1pM～100μM）に収縮させた^{8),9),10),11)}。これらの収縮は、5-HT_1B/1D受容体の選択的拮抗薬であるGR55562やこれより選択性の劣る5-HT₁受容体拮抗薬メチオテピンで抑制された（in vitro）^{8),9),10),11)}。一方、イヌ冠動脈や大腿動脈に対してはほとんど作用を示さなかった（in vitro）¹⁷⁾。ヒト摘出冠動脈に対しては、TXA₂類似薬であるU-46619（0.1μM）による収縮に対して最大約10%程の弱い収縮作用を示した（in vitro）¹⁸⁾。

麻酔イヌへの鼻腔内投与（0.03～1mg/kg）により、血圧、心拍数にほとんど影響することなく、用量依存的な頚動脈血管抵抗の上昇が認められた。静脈内投与（0.1～1000μg/kg）によっても同様な頚動脈血管抵抗の上昇が認められたが、大動脈、冠動脈、腎動脈、上腸間膜動脈等に対しては、ほとんど作用を示さないか、示してもわずかであった¹²⁾。また、頚動脈血管抵抗上昇作用は、5-HT₁受容体拮抗薬で抑制された。同様の結果が、ネコでも得られている¹²⁾。

片頭痛発作時の成人患者に3mg又は6mgを皮下投与すると、臨床症状の改善と相関して、内頚動脈と中大脳動脈の血流速度が用量依存的に増加することが報告されている（外国人データ）¹³⁾。