医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 高度に全肺血管抵抗が上昇（40mmHg・分/L以上）している患者

   全肺血管抵抗が40mmHg・分/L以上を示し特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症の末期と考えられる症例で、重大な副作用（血圧低下及び徐脈）を発現し死亡に至った報告がある。

2. 9.1.2 低血圧（収縮期血圧100mmHg以下）の患者

   本剤の血管拡張作用により、血圧をさらに低下させるおそれがある。

3. 9.1.3 肺静脈閉塞を有する患者

   特に用量設定期（投与開始時）に肺静脈閉塞に由来する肺水腫を増悪させることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。類薬の動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 ショック状態（2.9%）

   過度の血圧低下や過度の徐脈に引き続き、意識喪失等のショック状態、尿量減少があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与中止に加え輸液、カテコールアミン、アトロピン硫酸塩水和物の投与等の適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 肺水腫（頻度不明）

3. 11.1.3 甲状腺機能亢進症（頻度不明）

4. 11.1.4 血小板減少（8.6%）

5. 11.1.5 **腹水（頻度不明）

   腹水が認められた場合には、本剤や他の要因（右心不全、肝障害等）に起因する可能性などを考慮し原因検索の上、本剤に起因すると疑われる場合は本剤を減量又は中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤は、常に静注用フローラン専用溶解液のみで溶解し、他の注射剤等と配合しないこと。他の注射剤、輸液等との配合あるいは混合によりpHが低下し、安定性が損なわれ、本剤の有効成分の含量低下により投与量が不足する可能性がある。投与量の不足により十分な臨床効果が得られず、肺高血圧症状の悪化又は再発を来すおそれがある。
2. 14.1.2 調製濃度と必要バイアル数

   静注用フローラン専用溶解液を用い、下表を参考に調製する。

   調製する 注射液の濃度 （ng/mL）	凍結乾燥品 （エポプロステノール0.5mg） バイアル数（本）	凍結乾燥品 （エポプロステノール1.5mg） バイアル数（本）	静注用フローラン専用溶解液 （50mL） バイアル数（本）
   5,000	1		2
   10,000	1 2		1 2
   15,000		1	2
   20,000	1	1	2
   30,000		1 2	1 2
   40,000	2	2	2
   50,000	1	3	2

3. 14.1.3 注射液の調製手順
   1. (1) アルコール綿を用いてバイアルのゴム栓を消毒する。
   2. (2) 静注用フローラン専用溶解液に添付された専用ベンティッドアダプターを、静注用フローラン専用溶解液のバイアルに取り付ける。
   3. (3) 専用ベンティッドアダプターに注射筒を接続する。
   4. (4) 注射筒内に静注用フローラン専用溶解液を全て吸引する。
   5. (5) 注射筒から専用ベンティッドアダプターを取り外し、注射針を取り付ける。
   6. (6) 凍結乾燥品のバイアルのゴム栓を消毒した後に、注射筒内の静注用フローラン専用溶解液を本バイアルに注入し、溶解させる。
   7. (7) （6）の薬液をもとの注射筒に全て吸引する。
   8. (8) 複数の凍結乾燥品のバイアルを用いる必要がある場合は（6）、（7）の手順を繰り返し、注射液の濃度が適切となるよう薬液を調製する。
4. 14.1.4 無色澄明に溶解しなかったものは、使用しないこと。
5. 14.1.5 静注用フローラン専用溶解液は保存剤を含まないため、専用溶解液の残液は廃棄すること。
6. 14.1.6 調製後は溶液中の有効成分が徐々に分解するため、調製後すぐに投与開始しない場合は溶液を冷蔵保存（2～8℃）すること。
7. 14.1.7 調製後、冷蔵保存する場合は8日間（192時間）を超えないこと。
8. 14.1.8 静注用フローラン専用溶解液及び調製後溶液を凍結させないこと。凍結した場合には、溶解後も使用しないこと。
9. 14.1.9 調製後溶液は投与開始前の冷蔵保存の有無に関わらず、以下の設定温度毎に規定された時間内で投与を終了すること。また、投与中も遮光することが望ましい。

   設定温度	投与終了までの時間
   25℃以下	*48時間以内
   30℃以下	*36時間以内
   35℃以下	24時間以内
   40℃以下	12時間以内

10. 14.1.10 一旦投与を開始した溶液の残液は使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤は静脈内投与にのみ使用すること。また、他の注射剤、輸液等を併用投与する場合は、混合せず別の静脈ラインから投与すること。
2. 14.2.2 本剤は末梢又は中心静脈内にカテーテルを留置し、無菌のフィルター（0.20又は0.22μm）を接続した精密持続点滴装置を用いて、下表に示す注射液流量に従い持続投与する。ただし、精密持続点滴装置は以下に示す機能・精度を有するものを使用する。

   体重別の注射液流量（mL/時）
   5,000ng/mLの濃度に調製した場合

   		エポプロステノール投与速度（ng/kg/分）
   		2	4	6	8	10
   		注射液の流量（mL/時）
   体重1kg当り		0.024	0.048	0.072	0.096	0.12
   体重（kg）	10	0.24	0.48	0.72	0.96	1.20
   	15	0.36	0.72	1.08	1.44	1.80
   	20	0.48	0.96	1.44	1.92	2.40
   	25	0.60	1.20	1.80	2.40	3.00
   	30	0.72	1.44	2.16	2.88	3.60
   	35	0.84	1.68	2.52	3.36	4.20
   	40	0.96	1.92	2.88	3.84	4.80
   	45	1.08	2.16	3.24	4.32	5.40
   	50	1.20	2.40	3.60	4.80	6.00
   	55	1.32	2.64	3.96	5.28	6.60
   	60	1.44	2.88	4.32	5.76	7.20
   	65	1.56	3.12	4.68	6.24	7.80
   	70	1.68	3.36	5.04	6.72	8.40
   	75	1.80	3.60	5.40	7.20	9.00
   	80	1.92	3.84	5.76	7.68	9.60

   注射液流量の計算式
   注射液の流量（mL/時）＝投与速度（ng/kg/分）×体重（kg）×60（分）/注射液の濃度（ng/mL）
   精密持続点滴装置にセットする注射液量は小数点以下1桁に四捨五入する。

   精密持続点滴装置^注）の仕様

   流量ステップ	流量精度	警報機能
   0.1mL/時以下	±6%以下	残量、過負荷、バッテリー
   注）間欠作動型の場合は駆動間隔が3分を超えないものとする。

3. 14.2.3 調製後溶液のpHは高く、薬液が血管外に漏れると組織障害を起こすおそれがあるので、薬液が血管外へ漏れないように慎重に投与すること。
4. 14.2.4 継続投与により、注射部炎症反応（静脈炎、血管痛）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には注射部位を変更する等の処置を行うこと。
5. 14.2.5 本剤の血漿中半減期は非常に短いため、精密持続点滴装置の注射液を新たにセットする場合又は注射部位を変更する場合は、速やかに行うこと。
6. 14.2.6 精密持続点滴装置の誤操作により、過量投与となる可能性があるので、本剤の投与前に精密持続点滴装置の操作を十分習得し、流量の設定には十分注意すること。
   また、精密持続点滴装置の故障や誤作動等により、本剤の投与量が過多若しくは不足となる可能性があるので、注射液と精密持続点滴装置は常に予備を用意しておくこと。投与量の過多又は不足により、本剤の血管拡張作用に関連する副作用が発現したり、肺高血圧症状の悪化又は再発を来すおそれがある。
7. 14.2.7 カテーテルの閉塞により、本剤の投与量が不足し、肺高血圧症状の悪化又は再発を来すおそれがあるので、カテーテルの閉塞が疑われた場合（精密持続点滴装置のアラームが作動、薬液容器内の残量が通常より多い等）には、至急適切な処置を行うこと。

ウサギに³H-PGI₂（107ng/kg）を急速静脈内投与した場合、血漿中未変化体濃度は二相性の消失を示し、消失半減期はα相0.49分、β相2.7分であった¹⁾。また³H-PGI₂を4.2ng/kg/分で持続静脈内投与した場合、血漿中未変化体濃度は15分以内に定常状態に到達し、定常状態における血漿中濃度は投与量に比例して増加した。

ラットに³H-PGI₂（48μg）を静脈内投与した場合、投与15分後の臓器・組織内分布は肝で最も高く（投与量の31.3%）、小腸、腎でも比較的高く、それぞれ8.9%、3.9%であり、その他の臓器では1%以下であった²⁾。

健康成人より採取した静脈血の全血及び血漿に³H-PGI₂（最終濃度：約4ng/mL）を添加したin vitro試験で、未変化体の消失半減期はそれぞれ6.3、10.7分であった³⁾（外国人データ）。
イヌに³H-PGI₂（5.1μg/kg）を静脈内投与した場合、7種の血漿中代謝物が認められ、投与直後では血漿中放射能の約60%は6-keto-PGF_1αであった⁴⁾。

健康成人男子3例に³H-PGI₂（約4ng/kg/分）を24時間静脈内持続投与した場合、標識体投与後7日間の累積尿中排泄率は投与量の81.7%、累積糞中排泄率は3.7%で、尿中排泄の97%は投与開始後2日以内にみられた⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症）

   特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症の入院患者を対象とした、多施設共同、非対照、非盲検試験⁶⁾で、特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症患者20例のうち、本剤が4週間以上投与された15例において、投与後4、8、12週目の平均投与速度はそれぞれ5.7、6.1、7.3ng/kg/分であった。全肺血管抵抗及び肺動脈圧の低下、心拍出量の増加など心肺血行動態の改善が認められた。また、肺高血圧症に伴う息切れ、呼吸困難、動悸及び全身倦怠感等の自他覚症状に改善が認められ（60%、9/15例）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心機能分類、心不全重症度分類において、それぞれ73%（11/15例）、87%（13/15例）に1段階以上の改善が認められた。
   副作用発現頻度は、70%（14/20例）であった。主な副作用は、頭痛（6例）、潮紅（5例）、血圧低下、嘔気・嘔吐（各3例）、徐脈、意識喪失（各2例）、低血圧性ショック、尿量減少（各1例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験（結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症）

   結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした、多施設共同、非対照、非盲検試験^7),8)で、本剤が投与された結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症患者14例において、投与後4、8、12週目の平均投与速度はそれぞれ4.9、6.0、7.7ng/kg/分であった。全肺血管抵抗及び肺動脈圧の低下、心拍出量の増加など心肺血行動態の改善が認められた。また、肺高血圧症に伴う呼吸困難等の自覚症状の改善が認められ、NYHAの心機能分類において69%（9/13例）に1段階以上の改善が認められた。運動耐容能の評価である6分間歩行距離の平均値は、投与前211.0m（中央値：191.5m）、投与終了時（12週目のデータ：1例のみ6週目のデータ）313.9m（中央値：320m）であり、投与終了時において投与前から92.8m（95%信頼区間：48.0～137.6m）増加した。
   副作用発現頻度は、86.7%（13/15例）であった。主な副作用は、潮紅（11例）、顎痛、頭痛（各8例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症）

   特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症の患者81例を対象とした無作為割付比較試験⁹⁾（既存療法に本剤投与を併用する群：本剤投与群41例、経口血管拡張薬、抗血液凝固薬等の既存療法のみの群：既存療法群40例）において、本剤を12週間投与した。
   継続投与期に移行時の平均投与速度は5.3±0.5ng/kg/分（n＝41）、投与開始後4、8、12週目の平均投与速度はそれぞれ7.0±0.5（n＝39）、8.6±0.7（n＝38）、9.2±0.8（n＝37）であり、投与期間の延長に伴い投与量の増量が必要になった。
   用量設定期（投与開始時）には、既存療法群にも本剤を投与した。用量設定期（投与開始時）の血行動態の推移を表1に示す。

   表1　用量設定期（投与開始時）における血行動態の変化

   項目注）	投与前	最大忍容速度時	95%信頼区間（最大忍容速度時, 投与前）
   心係数（L/分/m2）	2.11	2.85	（0.538, 0.946）*
   平均肺動脈圧（mmHg）	59.17	57.26	（-3.598, -0.223）*
   平均体血圧（mmHg）	89.58	76.80	（-14.688, -10.881）*
   心拍出量（L/分）	3.69	4.99	（0.925, 1.678）*
   全肺血管抵抗（mmHg・分/L）	18.96	13.65	（-6.544, -4.072）*
   注）項目によって母数は異なる。 *：95%信頼区間において0を含まない場合は有意（p＜0.05）とみなした。

   継続投与期には、本剤投与群は既存療法群に比較して、心係数及び心拍出量は有意に増加し、平均肺動脈圧、肺血管抵抗、体血圧及び全肺血管抵抗は有意に低下した（p＜0.05）。継続投与期の血行動態の変化を表2に示す。

   表2　継続投与期における血行動態の変化

   項目	本剤投与群（n=41）		既存療法群（n=40）		95%信頼区間（本剤投与群, 既存療法群）
   	開始時	12週目	開始時	12週目
   心係数（L/分/m2）	2.0	2.4	2.1	2.0	（0.38, 0.74）*
   平均肺動脈圧（mmHg）	60.5	55.1	58.7	59.5	（-8.69, -4.67）*
   肺血管抵抗（mmHg・分/L）	15.7	12.2	16.2	17.1	（-6.25, -3.64）*
   平均体血圧（mmHg）	89.9	85.1	88.9	89.7	（-6.72, -1.18）*
   心拍出量（L/分）	3.5	4.1	3.8	3.5	（0.65, 1.27）*
   全肺血管抵抗（mmHg・分/L）	19.9	15.7	18.9	20.2	（-7.56, -4.80）*
   *：95%信頼区間において0を含まない場合は有意（p＜0.05）とみなした。

   運動耐容能の評価である6分間歩行距離（中央値）は、本剤投与群において投与前315.0m、投与終了時362.0m（n＝41）、既存療法群において投与前270.0m、投与終了時204.0m（n＝40）であった。投与終了時における投与前からの変化量は本剤投与群で47m増加、既存療法群で66m減少し、既存療法群に比較して、本剤投与群において運動耐容能は有意に改善した（p＜0.05）。既存療法群に比較して、本剤投与群では、呼吸困難等の自覚症状及び日常生活の制約度に関するアンケート調査で評価したQOLに有意な改善を認めた（p＜0.05）。また、既存療法群では試験期間中に8例が死亡したのに対し、本剤投与群での死亡例はなく、生存率は本剤投与群で有意に高かった（p＜0.01）。
   本剤投与群総症例52例中、既存療法群総症例54例との発現頻度差10%以上で報告された主な有害事象は頭痛（83%）、嘔気・嘔吐（67%）、顎痛（54%）、潮紅（42%）、下痢（37%）、悪寒・発熱・敗血症・インフルエンザ様症状（25%）、不安・神経過敏・振戦（21%）であった。

4. 17.1.4 海外第Ⅳ相試験（結合組織病^注）に伴う肺動脈性肺高血圧症）

   結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症の患者111例を対象とした無作為割付比較試験^10）（既存療法に本剤投与を併用する群：本剤投与群56例、血管拡張薬等の既存療法のみの群：既存療法群55例）において、本剤を12週間投与した。
   投与開始時の平均投与速度は2.2±0.8ng/kg/分（n＝56）、投与開始後1、6、12週目の平均投与速度はそれぞれ4.1±2.0（n＝52）、7.4±3.6（n＝51）、11.2±5.7（n＝51）であり、投与期間の延長に伴い投与量の増量が必要になった。
   本治験における血行動態の推移を表3に示す。心係数、平均肺動脈圧、肺血管抵抗、平均体血圧、心拍出量、右心房圧、混合静脈血酸素飽和度などの心肺血行動態パラメーターにおいて有意な改善が認められた（p＜0.05）。

   表3　血行動態の変化

   項目注）	本剤投与群 （n＝56）		既存療法群 （n＝55）		95%信頼区間（本剤投与群, 既存療法群）
   	開始時	12週目	開始時	12週目
   心係数（L/分/m2）	1.93	2.44	2.23	2.15	（-0.81, -0.39）*
   平均肺動脈圧（mmHg）	50.88	44.97	49.12	49.10	（2.96, 8.98）*
   肺血管抵抗（mmHg・分/L）	14.20	9.17	11.17	11.66	（3.67, 7.33）*
   平均体血圧（mmHg）	92.80	84.98	89.07	88.60	（3.20, 12.07）*
   心拍出量（L/分）	3.40	4.29	4.05	3.94	（-1.42, -0.65）*
   右心房圧（mmHg）	13.14	11.71	11.13	12.24	（0.39, 4.54）*
   動脈血酸素飽和度（%）	92.65	92.82	92.52	93.06	（-2.42, 2.45）
   混合静脈血酸素飽和度（%）	57.41	61.38	58.76	59.09	（-8.30, -0.94）*
   肺動脈楔入圧（mmHg）	9.27	9.77	9.03	9.63	（-1.96, 2.64）
   心拍数（拍/分）	83.70	86.91	84.46	82.90	（-9.33, 0.06）
   注）調査項目によって症例数は異なる。 *：95%信頼区間において0を含まない場合は有意（p＜0.05）とみなした。

   運動耐容能の評価である6分間歩行距離（中央値）は、本剤投与群において投与前270.0m、投与終了時316.0m（n＝55）、既存療法群において投与前240.0m、投与終了時192.0m（n＝53）であった。投与終了時における投与前からの変化量は本剤投与群で46m増加、既存療法群で48m減少し、既存療法群に比較し、本剤投与群において運動耐容能は有意に改善した（p＜0.0001）。呼吸困難等の自覚症状の改善及び強皮症関連（類縁）症の徴候の改善傾向が認められた。
   また、死亡例は本剤投与群において4例、既存療法群で5例と生存率に統計的な差は認められなかった。
   本剤投与群総症例56例中、既存療法群総症例55例との発現頻度差10%以上で報告された主な有害事象は疼痛・頚部痛・関節痛（84%）、顎痛（75%）、食欲不振（66%）、下痢（50%）、頭痛（46%）であった。
   注）対象となった疾患は、全身性強皮症、限局性強皮症、重複症候群等の強皮症関連（類縁）症である。

PGI₂は血管平滑筋及び血小板の特異的受容体に結合し、細胞内のcAMP産生を促進することにより血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を発現する^11),12)。

血圧低下作用を指標として麻酔ウサギ及びラットにおいて血管拡張作用を検討した結果、用量依存的に血圧を低下させる¹³⁾。

ヒト血小板のADP誘発凝集を抑制（50%抑制濃度：0.5±0.1ng/mL）する（in vitro）¹⁴⁾。

1. 18.4.1 トロンビンにより誘発したヒツジ肺高血圧症モデルにおいて、肺血管抵抗及び平均肺動脈圧の上昇を抑制する¹⁵⁾。
2. 18.4.2 ガラスビーズ（静脈内注入）により誘発したブタ肺高血圧症モデルにおいて、肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させ、心拍出量を増加させる¹⁶⁾。