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1. 9.1.1 心不全、心房細動、期外収縮の患者又はこれらの既往歴のある患者

   心不全、心房細動、期外収縮が発現又は悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 前立腺肥大（排尿障害がある場合を除く）のある患者

   排尿障害が発現するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットの授乳期にウメクリジニウムを皮下投与したとき、生後10日の出生児血漿中にウメクリジニウムが検出された（2/54例）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に、生理機能が低下している。

• 心房細動（頻度不明）

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 患者に使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
   2. (2) 本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用すること（内服しても効果はみられない）。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男女9例にウメクリジニウム（UMEC） 125μg^注）を1日1回7日間吸入投与した時のUMECの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾（外国人データ）。

   

   表1　健康成人にUMEC 125μgを1日1回7日間吸入投与した時の血漿中UMECの薬物動態パラメータ

   投与日	Cmax（pg/mL）	tmax（h）注1）	AUC（pg・h/mL）
   初日（1日目）	220［151, 320］	0.08（0.08-0.12）	87［68, 112］注2）
   最終日（7日目）	283［220, 363］	0.08（0.08-0.12）	122［101, 147］注2）
   			482［383, 607］注3）
   幾何平均値［95%信頼区間］、9例 注1）中央値（範囲） 注2）AUC0-2：投与0時間から2時間までのAUC 注3）AUC0-τ：投与0時間から投与間隔（24時間）のAUC

2. 16.1.2 慢性閉塞性肺疾患患者

   慢性閉塞性肺疾患患者にUMEC 62.5μgを1日1回吸入投与した時の定常状態におけるUMECの曝露量について、母集団薬物動態解析を用いて算出された曝露量は以下のとおりであった。

   表2　慢性閉塞性肺疾患患者での血漿中のUMECの定常状態における曝露量（母集団薬物動態解析による予測値）

   患者	例数	Cmax（pg/mL）	AUC0-τ（pg・h/mL）
   日本人	18	80.4［63.8, 99.9］	372.1［300.1, 464.0］
   外国人	399	69.8［66.4, 73.4］	314.7［300.2, 330.7］
   幾何平均値［95%信頼区間］

健康成人9例にUMEC 1000μg^注）を単回吸入投与した時のUMECの絶対的バイオアベイラビリティは12.8%であった（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人6例にUMEC 65μgを静脈内投与^注）した時の定常状態における分布容積の幾何平均値は86Lであった（外国人データ）。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   In vitroでのUMECのヒト血漿蛋白結合率は88.9%であった。

3. 16.3.3 血球移行

   In vitroでのUMEC（50～500ng/mL）のヒト血液/血漿比は、0.541～0.560であった。

In vitro試験において、UMECは主にCYP2D6で代謝された。UMECの主な代謝経路は酸化（他に、水酸化及びO-脱アルキル化）であり、さらに抱合体（グルクロン酸抱合等）が生成する。

健康成人6例に¹⁴C-UMEC 65μgを単回静脈内投与^注）した時に放射能は主に代謝物として尿・糞中に排泄され、放射能の尿・糞中排泄率は各々約22及び58%であった（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能低下者

   重度の腎機能低下者（CLcr：30mL/分未満）及び健康成人各9例にUMEC 125μg^注）を単回吸入投与した時のUMECのCmax及びAUC_0-2は、健康成人と比べてそれぞれ11及び10%低かった²⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能低下者

   中等度の肝機能低下者（Child-PughスコアB）及び健康成人各9例にUMEC 125μg^注）を7日間反復吸入投与した時のUMECのCmax及びAUC_0-2は、健康成人と比べてそれぞれ24及び14%低かった¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 その他の薬剤

   健康成人16例にUMEC 500μg^注）とCYP3A4阻害作用及びP-gp阻害作用を有するベラパミル240mg（経口）を1日1回5日間反復併用投与した時、UMECのCmax及びAUC_0-τの平均値はそれぞれ5及び39%増加した³⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量は、UMEC 62.5μg 1日1回吸入投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者206例（日本人患者21例を含む）を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、UMEC 62.5μgを1日1回12週間投与した時の結果は下表の通りであった⁴⁾。

   		UMEC 62.5μg	プラセボ
   全体集団
   トラフFEV1（L）	ベースライン	1.255±0.5657 （69）	1.214±0.4305 （68）
   	投与12週後	1.379±0.6315 （61）	1.249±0.4571（50）
   	変化量	0.119±0.2139 （61）	0.000±0.2381 （50）
   	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注1） p値注1）	0.127 ［0.052, 0.202］ p<0.001
   日本人部分集団
   トラフFEV1（L）	ベースライン	1.424±0.5401 （7）	1.079±0.4205 （8）
   	投与12週後	1.514±0.5942 （7）	1.109±0.4355 （4）
   	変化量	0.089±0.1160 （7）	-0.165±0.3842 （4）
   	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注2）	0.243 ［0.006, 0.481］
   平均値±標準偏差（例数） 注1）ベースライン値、投与群、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用及び投与日と投与群の交互作用を説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合モデル 注2）ベースライン値、投与群、喫煙状況、国、投与日、投与日とベースライン値の交互作用、投与日と投与群の交互作用、国と投与群の交互作用及び国と投与日と投与群の交互作用を説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合モデル

   副作用発現頻度は、UMEC 62.5μg群で3%（2/69例）であった。副作用は、咽喉乾燥1%（1/69例）及び呼吸困難1%（1/69例）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者1532例（日本人患者68例を含む）を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、UMEC 62.5μgを1日1回24週間投与した時の結果は下表の通りであった⁵⁾。

   		UMEC 62.5μg	プラセボ
   全体集団
   トラフFEV1（L）	ベースライン	1.199±0.4875 （417）	1.200±0.4686 （280）
   	投与24週後	1.357±0.5156 （322）	1.226±0.4745（201）
   	変化量	0.123±0.2246 （322）	0.004±0.2302 （201）
   	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注1） p値注1）	0.115 ［0.076, 0.155］ p<0.001
   日本人部分集団
   トラフFEV1（L）	ベースライン	1.118±0.3486 （18）	1.204±0.5077 （12）
   	投与24週後	1.329±0.4531 （13）	1.286±0.5635 （8）
   	変化量	0.205±0.1437 （13）	-0.006±0.1401 （8）
   	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注2）	0.215 ［0.018, 0.412］
   平均値±標準偏差（例数） 注1）ベースライン値、投与群、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用及び投与日と投与群の交互作用を説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合モデル 注2）ベースライン値、投与群、喫煙状況、地域（日本/非日本）、投与日、投与日とベースライン値の交互作用、投与日と投与群の交互作用、地域と投与群の交互作用及び地域と投与日と投与群の交互作用を説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合モデル

   副作用発現頻度は、UMEC 62.5μg群で8%（34/418例）であった。主な副作用は、咳嗽1%未満（3/418例）及び上気道感染1%未満（3/418例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   慢性閉塞性肺疾患患者131例を対象に実施した52週間の国内長期投与試験において、UMEC 125μg^注）を1日1回投与したところ、治療期間を通しFEV₁の改善が維持された。
   副作用発現頻度は、10%（13/131例）であった。主な副作用は、発声障害2%（3/131例）であった。
   注）本剤の承認用量は、UMEC 62.5μg 1日1回吸入投与である。

UMECは長時間作用性の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気管支平滑筋に存在するムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支平滑筋収縮を抑制する。

UMECはin vitroですべてのムスカリン受容体サブタイプ（M1～M5受容体）に対して高い親和性を示し、UMECのM3受容体に対する拮抗作用は緩徐な回復性を示した。

UMECはモルモットへの単回気管内投与によりアセチルコリン誘発気管支収縮に対して長時間持続性の抑制作用を示した。