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1. 9.1.1 蠕虫類に感染している患者

   本剤投与開始前に蠕虫感染を治療すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルではメポリズマブが胎盤を通過することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルではメポリズマブが乳汁中へわずかに移行することが報告されている。

• 〈気管支喘息〉
  1. 9.7.1 6歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• *〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に、生理機能が低下している。

• アナフィラキシー（頻度不明）

患者又はその保護者には本剤に添付の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。

1. 14.2.1 投与前に室温で最低30分放置する。
2. 14.2.2 開封後、8時間以内に投与する。8時間以内に投与しなかった場合は廃棄すること。

• 〈効能共通〉
  1. 14.3.1 注射部位は上腕部、大腿部又は腹部とすること。
  2. 14.3.2 本剤は1回使用の製剤であり、1回に全量を使用し再使用しないこと。使用後は針が格納されるため、分解しないこと。
• 〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉
  1. 14.3.3 100mgずつ3ヵ所に分けて投与し、各注射部位は5cm以上離すこと。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人にヌーカラ皮下注100mgシリンジ及びヌーカラ皮下注100mgペンをそれぞれ単回皮下投与した時の血漿中メポリズマブ濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す（外国人データ）。

   

   表1　健康成人にメポリズマブ100mgを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	ヌーカラ皮下注100mgシリンジ （80例）	ヌーカラ皮下注100mgペン （79例）
   AUC0-t（μg・day/mL）	432.45（117.841）	446.76（101.053）
   Cmax（μg/mL）	12.55（3.427）	12.40（3.094）
   tmax注1）（日）	7.06（1.9-14.0）	7.05（2.9-21.0）
   t1/2（日）	22.40（4.843）	22.90（4.896）
   平均値（SD） 注1）中央値（範囲）

2. 16.1.2 重症喘息患者
   1. (1) 成人及び12歳以上の小児

      重症喘息患者にメポリズマブ100mgを4週間ごとに皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表2に示す。

      表2　重症喘息患者にメポリズマブ100mgを皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）

      薬物動態パラメータ	日本人（16例）	外国人（175例）
      Cmax ss（ng/mL）	20048.5（5513.72）	17162.3（5014.53）
      AUC ss（μg・day/mL）	405.9（145.78）	359.1（121.66）
      平均値（SD）

   2. (2) 6歳以上12歳未満の小児

      6～11歳の小児重症喘息患者にメポリズマブ40mg又は100mg^注）を4週間ごとに皮下投与した時の薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表3に示す。

      表3　6～11歳の小児重症喘息患者にメポリズマブ40mg又は100mgを皮下投与した時の薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）

      用法・用量注1）	薬物動態 パラメータ	日本人	外国人
      40mg	Cmax注2） （μg/mL）	16.50（2.39） （6例）	18.20（2.25） （17例）
      	AUC ss （μg・day/mL）	411.92（72.94） （6例）	478.03（80.99） （20例）
      100mg	Cmax注2） （μg/mL）	30.50 （1例）	27.06（4.08） （9例）
      	AUC ss （μg・day/mL）	748.87 （1例）	675.78（140.53） （9例）
      平均値（SD） 注1）体重が40kg未満の患者に対してはメポリズマブ40mgを、40kg以上の患者に対してはメポリズマブ100mgを4週間ごとに投与した。なお、本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgである。 注2）メポリズマブ40mg又は100mgを4週間ごとに3回皮下投与した後のCmax

3. 16.1.3 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者

   好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者にメポリズマブ300mgを4週間ごとに皮下投与した時の定常状態における血漿中メポリズマブ濃度を表4に示す。

   表4　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者にメポリズマブ300 mgを皮下投与した時の定常状態における血漿中メポリズマブ濃度（μg/mL）

   	投与28週目 （トラフ値）	投与29週目
   全体集団	32.2 （9.98） （66例）	45.5 （8.81） （45例）
   日本人集団	31.1 （6.75） 26.4, 28.2, 38.9 （3例）	52.0 （6.25） 48.0, 48.7, 59.2 （3例）
   上段：平均値（SD）、中段：各症例の血漿中メポリズマブ濃度（日本人集団のみ）、下段：（例数）

4. 16.1.4 *鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者

   鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者にメポリズマブ100mgを4週間ごとに皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表5に示す。

   表5　鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者にメポリズマブ100mgを皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）

   薬物動態パラメータ	日本人（41例）	外国人（15例）
   Cmax ss（μg/mL）	17.39（2.94）	17.44（5.86）
   AUC ss（μg・day/mL）	371.48（71.75）	382.37（138.57）
   平均値（SD）

5. 16.1.5 相対的バイオアベイラビリティ

   健康成人にヌーカラ皮下注100mgシリンジ、ヌーカラ皮下注100mgペン及び凍結乾燥注射剤100mgをそれぞれ単回皮下投与した¹⁾。その結果、ヌーカラ皮下注100mgシリンジ及びヌーカラ皮下注100mgペンの最高血漿中濃度（Cmax）及び最終測定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC_0-t）の凍結乾燥注射剤100mgに対する比（90%信頼区間）は表6の通りであり、90%信頼区間はいずれも生物学的同等性の基準である0.8～1.25の範囲内であった（外国人データ）。

   表6　健康成人にヌーカラ皮下注100mgシリンジ、ヌーカラ皮下注100mgペンを単回皮下投与した時の凍結乾燥注射剤100mgに対する薬物動態パラメータの比

   	Cmax	AUC0-t
   ヌーカラ皮下注100mgシリンジ	1.06 （0.99, 1.12）	1.04 （0.97, 1.12）
   ヌーカラ皮下注100mgペン	1.04 （0.98, 1.11）	1.08 （1.01, 1.15）
   幾何平均値の比（90%信頼区間）

健康成人にメポリズマブ250mg^注）を上腕部に単回皮下投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは75%（90%信頼区間：65.6, 86.4）であった。上腕部、大腿部又は腹部に単回皮下投与した時、投与部位間の絶対的バイオアベイラビリティの差は小さかった（外国人データ）。

メポリズマブはヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、体内に広く分布する蛋白質分解酵素で分解されると推定される。
注）本剤の承認用量は気管支喘息では成人及び12歳以上の小児で100mg、6歳以上12歳未満の小児で40mg、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎では100mg、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症では300mgである。

• 〈気管支喘息〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（成人及び12歳以上の小児）

     12歳以上の重症喘息患者（高用量の吸入ステロイド薬及びその他の長期管理薬を併用しているが喘息増悪をきたす患者で、血中好酸球数が試験開始時に150/μL以上の患者、又は過去12ヵ月間に300/μL以上が認められた患者）576例（日本人患者50例を含む）を対象にメポリズマブ凍結乾燥注射剤を用いて実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、既存治療に上乗せしてメポリズマブ100mgを4週間ごとに皮下投与した時の32週間の投与期間における喘息増悪（全身性ステロイド薬による治療、入院、又は救急外来受診を必要とする喘息症状の悪化）の頻度を評価した²⁾。その結果、喘息増悪の頻度はメポリズマブ100mg群において0.83回/年、プラセボ群において1.74回/年であり、メポリズマブ100mg群はプラセボ群に比し有意に増悪頻度が少なかった（表1）。また、組入れ時及び投与開始時における血中好酸球数別の部分集団解析結果は表2及び表3の通りであった。
     本試験の治験薬投与期間における副作用発現頻度は、メポリズマブ100mg群で20%（39/194例）であった。主な副作用は、注射部位反応7%（14/194例）、頭痛4%（8/194例）及び疲労2%（4/194例）であった。

     表1　喘息増悪の頻度

     	メポリズマブ100mg群	プラセボ群
     症例数	194	191
     喘息増悪発現例数（割合）、 件数	64（0.33）、 116	105（0.55）、 216
     喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.83	1.74
     プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］、p値注1）	0.47［0.35, 0.64］、 p＜0.001
     注1）投与期間の対数をオフセット変数、投与群、地理的地域、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、経口ステロイド薬の併用の有無及び治験開始前1年間における喘息増悪の頻度を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル 注2）メポリズマブ100mg群/プラセボ群

     表2　組入れ時（投与開始1～6週間前）における血中好酸球数別の喘息増悪の頻度

     		メポリズマブ100mg群 （194例）	プラセボ群 （191例）
     150/μL未満	症例数	35	21
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	1.20	1.31
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.91 ［0.44, 1.90］
     150/μL以上、300/μL未満	症例数	49	59
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.62	1.28
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.48 ［0.27, 0.86］
     300/μL以上、500/μL未満	症例数	45	48
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.78	1.63
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.48 ［0.26, 0.89］
     500/μL以上	症例数	61	60
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.47	2.26
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.21 ［0.12, 0.36］
     注1）投与期間の対数をオフセット変数、投与群、地理的地域、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、経口ステロイド薬の併用の有無及び治験開始前1年間における喘息増悪の頻度を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル 注2）メポリズマブ100mg群/プラセボ群

     表3　投与開始時における血中好酸球数別の喘息増悪の頻度

     		メポリズマブ100mg群 （194例）	プラセボ群 （191例）
     150/μL未満	症例数	39	32
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	1.15	1.92
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.60 ［0.32, 1.13］
     150/μL以上、300/μL未満	症例数	53	51
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.67	1.02
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.66 ［0.34, 1.29］
     300/μL以上、500/μL未満	症例数	34	40
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.80	1.66
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.48 ［0.23, 1.00］
     500/μL以上	症例数	66	66
     	喘息増悪の頻度（回/年）注1）	0.54	2.11
     	プラセボ群に対する比注2） ［95%信頼区間注1）］	0.25 ［0.15, 0.43］
     注1）投与期間の対数をオフセット変数、投与群、地理的地域、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、経口ステロイド薬の併用の有無及び治験開始前1年間における喘息増悪の頻度を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル 注2）メポリズマブ100mg群/プラセボ群

  2. 17.1.2 国際共同第Ⅱ相試験（6歳以上12歳未満の小児）

     6～11歳の小児重症喘息患者（高用量の吸入ステロイド薬及びその他の長期管理薬を併用しているが喘息増悪をきたす患者で、血中好酸球数が試験開始時に150/μL以上の患者、又は過去12ヵ月間に300/μL以上が認められた患者）36例（日本人患者7例を含む）を対象に実施した非対照非盲検試験において、既存治療に上乗せしてメポリズマブ凍結乾燥注射剤^注1）を4週間ごとに12週間皮下投与した。8週間の休薬後、30例（日本人患者7例を含む）を対象にメポリズマブ凍結乾燥注射剤^注2）を52週間皮下投与した³⁾。52週間の投与期間における喘息増悪（全身性ステロイド薬による治療、入院、又は救急外来受診を必要とする喘息症状の悪化）の頻度（回/年［95%信頼区間］）は、試験開始前12ヵ月間の発現回数（平均値）^注3）3.5回/年に対して1.09回/年［0.63, 1.89］であった。
     52週間の投与期間における副作用発現頻度は、メポリズマブ凍結乾燥注射剤群全体で27%（8/30例）であった。主な副作用は、頭痛13%（4/30例）、上腹部痛10%（3/30例）及び発熱7%（2/30例）であった^注2）。
     注1）初回投与時に体重が40kg未満の患者（26例）に対してはメポリズマブ凍結乾燥注射剤40mgを、40kg以上の患者（10例）に対してはメポリズマブ凍結乾燥注射剤100mgを投与した。なお、本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児では40mgである。
     注2）8週間の休薬後に体重が40kg未満の患者（16例）に対してはメポリズマブ凍結乾燥注射剤40mgを、40kg以上の患者（10例）に対してはメポリズマブ凍結乾燥注射剤100mgを投与した。ただし、来院ごとに体重を測定し、体重が40kgを超えた患者（4例）には、以降の投与量を100mgとした。
     注3）全身性ステロイド薬による治療を必要とする喘息増悪の回数と定義した。

• 〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉
  1. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験（18歳以上の成人）

     18歳以上の再燃又は難治性の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者136例（日本人患者6例を含む）を対象にメポリズマブ凍結乾燥注射剤を用いて実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、経口ステロイド薬（プレドニゾロン換算で7.5～50mg/日）^注1）に追加^注2）してメポリズマブ300mgを4週間ごとに52週間皮下投与した⁴⁾。その結果、プラセボ群に比べメポリズマブ300mg群で累積寛解維持期間が有意に長く（表4）、また投与36週時及び48週時の両時点において寛解状態にあった症例の割合は有意に高かった（表5）。投与期間最後の4週間における経口ステロイド薬の平均1日用量は、メポリズマブ300mg群でプラセボ群よりも有意に低く、0mgとなった症例はメポリズマブ300mg群18%（12/68例）、プラセボ群3%（2/68例）であった。
     本試験の治験薬投与期間及び後観察期間（8週間）における副作用発現頻度は、メポリズマブ300mg群で51%（35/68例）であった。主な副作用は、注射部位反応10%（7/68例）、頭痛7%（5/68例）、無力症及び気道感染各6%（各4/68例）であった。
     注1）経口ステロイド薬は、医師の判断で投与開始4週以降に適宜減量することと設定した。
     注2）免疫抑制剤（シクロホスファミドを除く）は、併用可能とされた。

     表4　累積寛解維持期間

     	メポリズマブ300mg群 （68例）	プラセボ群 （68例）
     累積寛解維持期間 注1）別の症例数（割合）
     0週	32 （47%）	55 （81%）
     0週超～12週未満	8 （12%）	8 （12%）
     12週～24週未満	9 （13%）	3 （4%）
     24週～36週未満	10 （15%）	0
     36週以上	9 （13%）	2 （3%）
     プラセボ群に対するオッズ比 注2） ［95%信頼区間］ 注3） p値 注3）	5.91 ［2.68, 13.03］ p＜0.001
     注1） 52週間の投与期間のうちバーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）が0、かつ経口ステロイド薬の平均1日用量が4mg以下の寛解状態にあった週数の累積期間 注2）メポリズマブ300mg群/プラセボ群 注3）ベースライン時の経口ステロイド薬の平均1日用量、BVAS、治療群及び地域を共変量とした順序カテゴリカルデータに対する比例オッズ回帰モデル

     表5　投与36週時及び48週時の両時点で寛解状態であった症例の割合

     	メポリズマブ300mg群 （68例）	プラセボ群 （68例）
     寛解状態であった症例数（割合）注1）	22（32%）	2（3%）
     プラセボ群に対するオッズ比 注2） ［95%信頼区間］ 注3） p値 注3）	16.74 ［3.61, 77.56］ p＜0.001
     注1）BVASが0、かつ経口ステロイド薬の1日用量が4mg以下の場合を寛解と定義し、投与36週時及び48週時の両時点で寛解状態であった症例の割合 注2）メポリズマブ300mg群/プラセボ群 注3）ベースライン時の経口ステロイド薬の平均1日用量、BVAS、治療群及び地域を共変量としたロジスティック回帰モデル

• 〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉
  1. 17.1.4 *国際共同第Ⅲ相試験（18歳以上の成人）

     手術又は全身性ステロイド薬の投与によっても効果不十分^注1）な、18歳以上の鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者163例（日本人患者85例を含む）を対象にメポリズマブ液剤を用いて実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、標準治療^注2）に追加してメポリズマブ100mgを4週間ごとに52週間皮下投与した。主要評価項目（co-primary endpoint）のうち、投与52週時の鼻茸スコアのベースラインからの変化量ではメポリズマブ100mg群とプラセボ群との対比較において統計学的な有意差は認められなかったが、投与52週時の直前4週間における鼻閉VAS症状スコアの平均値のベースラインからの変化量については統計学的に有意な差が認められた。投与52週時の有効性評価項目の結果を表6に示す。
     52週間の投与期間における副作用発現頻度は、メポリズマブ100mg群で3%（2/80例）であった。すべての副作用の発現頻度は2%未満（1/80例）であり、頭痛、顔面痛、疼痛、咳嗽、発声障害、口腔咽頭痛、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、骨痛であった。
     注1）鼻手術歴を有する、及び/又は鼻茸の治療のため過去2年以内に3日以上連続の全身性ステロイド薬投与がある、及び/又は全身性ステロイド薬に対する医学的禁忌/不耐性がある患者で、両側鼻茸スコアが5以上（各鼻腔スコアは2以上）、かつ鼻閉VAS症状スコアが5を超える。加えて、JESRECスコア11以上であること、血中好酸球数が2%超5%以下であると確認された患者については気管支喘息、アスピリン不耐症又は非ステロイド性抗炎症薬アレルギーの合併が必要であり、血中好酸球数が5%超の患者についてはCT陰影が篩骨洞≥上顎洞の場合、前出の合併を必要としない。
     注2）各国の診療方針に応じて、鼻腔内ステロイド（INCS）、生理食塩液による鼻腔内洗浄、全身性ステロイド薬及び/又は抗生物質の短期投与等

     表6　投与52週時におけるベースラインからの変化量の調整平均及び群間差

     		メポリズマブ100mg群 （80例）	プラセボ群 （83例）
     鼻茸スコア注1）	投与前注2）	5.9 （1.27）	6.1 （1.25）
     	変化量注3）	-0.62 （0.164）	-0.19 （0.164）
     	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注4） p値注4）	-0.43 ［-0.89, 0.03］ 0.067
     鼻閉VAS症状スコア注1）	投与前注2）	8.60 （1.249）	8.59 （1.260）
     	変化量注3）	-3.23 （0.336）	-1.80 （0.333）
     	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注4） p値注4）	-1.43 ［-2.37, -0.50］ 0.003
     LMK-CTスコア注1）	投与前注2）	20.3 （3.25）	20.7 （3.44）
     	変化量注3）	-3.52 （0.449）	-1.88 （0.452）
     	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注4）	-1.63 ［-2.90, -0.37］
     SNOT-22総スコア注1）	投与前注2）	56.9 （18.94）	55.6 （20.22）
     	変化量注3）	-18.27 （2.889）	-7.65 （2.869）
     	プラセボ群との差 ［95%信頼区間］注4）	-10.63 ［-18.68, -2.57］
     注1）鼻茸スコア（0-8点）；鼻閉VAS症状スコア（0-10点）；LMK-CTスコア（0-24点）；SNOT-22総スコア（0-110点） 鼻茸スコア、鼻閉VAS症状スコア、LMK-CTスコア及びSNOT-22総スコアはスコアの減少が改善を意味する。なお、鼻茸スコア及び鼻閉VAS症状スコアが主要評価項目（co-primary endpoint）である。 注2）平均値（SD） 注3）投与52週時（鼻閉VAS症状スコアは投与52週時の直前4週間）における調整平均（SE） 注4）投与群、ベースライン値、ベースラインの血中好酸球数の対数値、標準治療としてのINCS使用、国及び時点を共変量とし、ベースライン値と時点及び投与群と時点の交互作用を考慮したMMRM（反復測定混合モデル解析）

メポリズマブはヒトインターロイキン-5（IL-5）に対して特異的に結合し、好酸球の細胞表面に発現しているIL-5受容体α鎖へのIL-5結合を阻害することにより、IL-5の好酸球増殖作用を抑制する。

メポリズマブの投与により、カニクイザルのアスカリス抗原誘発喘息モデルにおいて血中及び気管支肺胞洗浄液中の好酸球数が減少した⁶⁾。メポリズマブの投与により、重症喘息患者において血中好酸球数及び誘発喀痰中好酸球比率が減少した^2),3),7),8)。また、メポリズマブの投与により、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者において血中好酸球数が減少した^4),5)。