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1. 9.1.1 結核性疾患又は感染症（有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症を除く）の患者

   症状を増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 気管支粘液の分泌が著しい患者

   本剤の肺内での作用を確実にするため本剤の吸入に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤の使用を検討すること。

3. 9.1.3 長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者

   本剤投与後の全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払うこと。また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと。これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる。

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   本剤の血中濃度が増加し、全身性の作用が発現する可能性が高くなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フルチカゾンフランカルボン酸エステルの高用量の吸入投与により、母動物毒性に関連した胎児の低体重、胸骨の不完全骨化の発現率増加（ラット）、及び流産（ウサギ）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。他の副腎皮質ステロイド剤はヒト乳汁中に移行することが知られている。ラットの授乳期にフルチカゾンフランカルボン酸エステルを投与したとき、生後10日の出生児血漿中に薬物が検出された（6/54例）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• アナフィラキシー反応（頻度不明^注））

  アナフィラキシー反応（咽頭浮腫、気管支痙攣等）があらわれることがある。

1. 14.1.1 吸入前
   1. (1) 患者に使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
   2. (2) 本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。
2. 14.1.2 吸入時

   本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用すること（内服しても効果はみられない）。

3. 14.1.3 吸入後

   本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること（口腔咽頭カンジダ症又は嗄声の予防のため）。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。

本剤による喘息患者を対象とした臨床試験において、フルチカゾンフランカルボン酸エステル 100μg投与群とプラセボ投与群の肺炎の発現率に差はみられなかったが、フルチカゾンフランカルボン酸エステル 200μgを投与した喘息患者において肺炎の発現頻度が増加する傾向が認められている。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性12例にフルチカゾンフランカルボン酸エステル（以下、FF） 200、400^注）又は800^注）μgを単回及び1日1回7日間吸入投与した時¹⁾ 、血漿中FF濃度は投与後2時間（中央値）までにCmaxに達し、t_1/2は約24～33時間（幾何平均値）であった。血漿中FFの曝露量（AUC及びCmax）は200～800μg^注）の投与量増加の割合にほぼ比例して増加した。また、血漿中FF濃度は反復投与5日目（9日目）までに定常状態に達した。FF 200μgを単回及び反復吸入投与（1日目：初回投与、5～11日目：1日1回7日間投与）した時の血漿中FFの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。FF 800μg^注）を単回吸入投与した時の血漿中FFのみかけのt_1/2は約32時間であった。

   

   健康成人男性にFF 200μgを単回及び1日1回7日間吸入投与した時の血漿中FFの薬物動態パラメータ

   投与日	Cmax（pg/mL）	tmax（h）注1）	AUC（pg・h/mL）注2）
   投与初日 （1日目）	36.50 （30.72, 43.36）	0.50 （0.25-1.00）	224.6 （161.6, 312.3）
   最終投与日 （11日目）	62.31 （54.28, 71.52）	2.00 （0.08-3.00）	743.8 （659.5, 838.9）
   幾何平均値（95%信頼区間）、12例 注1）中央値（範囲） 注2）1日目：投与0時間から最終測定時点のAUC（AUC0-t） 11日目：投与0時間から投与間隔のAUC（AUC0-τ）

2. 16.1.2 気管支喘息患者

   気管支喘息患者にFFを1日1回反復吸入投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）は以下のとおりである。

   気管支喘息患者にFFを反復吸入投与した時の血漿中FFの曝露量（母集団薬物動態解析による推定値）

   投与量 （μg）	集団	例数	Cmax （pg/mL）	AUC0-24 （pg・h/mL）
   100	日本人	30	45.8（27.5, 84.3）	359.4（195.2, 620.1）
   	白人注1）	590	30.6（18.2, 56.7）	223.0（111.1, 498.9）
   200	白人注1）	568	59.6（36.6, 102.0）	413.3（198.0, 904.6）
   幾何平均値（95%信頼区間） 注1）ビランテロールトリフェニル酢酸塩・FF投与群を含む

FF 1200μg^注）吸入投与時の絶対的生物学的利用率は14%であった（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人16例にFF 250μgを静脈内投与^注）した時の定常状態における分布容積の幾何平均値は661Lであった（外国人データ）。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   In vitroでのヒト血漿蛋白結合率は99%超であった。

3. 16.3.3 血球移行

   In vitroでのFF（0.2～5ng/mL）のヒト血液/血漿比は、0.55～0.67であった。

In vitro試験において、ヒトでFFは主にCYP3A4で代謝された。また、FFのS-フルオロメチルカルボチオエート基が加水分解された代謝物が生成される。

健康成人男性5例に¹⁴C-FF2mg^注）を単回経口投与した時に放射能は主に代謝物として糞中に排泄され、放射能の尿中排泄率は1%未満であった（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能低下者

   重度の腎機能低下者（CLcr：30mL/分未満）及び健康成人各9例にビランテロールトリフェニル酢酸塩（ビランテロール（以下、VI）として）・FF 25・200μgを1日1回7日間吸入投与した時の血漿中FFのCmax及びAUC_0-24は健康成人と比べてそれぞれ4及び9%低下した（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能低下者

   軽度及び中等度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：A又はB）及び健康成人各9例にVI・FF 25・200μg、重度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：C）8例にVI・FF 12.5・100μgを1日1回7日間吸入投与した時の投与量で補正したFFのAUC_0-24は健康成人に比べて最大約3倍に増加した。投与量で補正したFFの曝露量は中等度及び重度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：B又はC）で同程度であった（外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人18例に、VI・FF 25・200μgとCYP3A4阻害薬であるケトコナゾール400mgを反復併用投与した時の薬物相互作用を検討した。その結果、併用投与時のFFのAUC_0-24及びCmaxはそれぞれ36及び33%増加した（外国人データ）。
   注）本剤の承認用法及び用量は100μg、症状に応じて200μgの1日1回吸入投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   低用量～中用量ICS又は低用量のICS・LABAで治療中の成人気管支喘息患者を対象に実施した12週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験²⁾ において、205例（日本人患者16例を含む）にFF 100μgを1日1回吸入投与した時の結果は下表のとおりであった。

   		FF 100μg群	プラセボ群
   トラフFEV1 （L）	ベースライン	2.290±0.6165 （205）	2.334±0.6257 （203）
   	投与12週目	2.611±0.7622 （203）	2.576±0.8442 （193）
   	変化量	0.321±0.4515 （203）	0.222±0.4678 （193）
   	プラセボ群との差 ［95％信頼区間］注） p値注）	0.136 [0.051, 0.222] p=0.002
   平均値±標準偏差（例数） 注）投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル

   副作用発現頻度は、FF100μg群で5%（10/205例）であった。主な副作用は、口腔カンジダ症及び中咽頭カンジダ症がそれぞれ1%未満（2/205例）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験

   高用量ICS又は中用量のICS・LABAで治療中の成人気管支喘息患者を対象に実施した24週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験³⁾ において、194例（日本人患者11例を含む）にFF 200μgを1日1回吸入投与した時の結果は下表のとおりであった。

   		FF 200μg群	フルチカゾン プロピオン酸 エステル（以下、FP）500μg 1日2回注2）投与群
   トラフFEV1 （L）	ベースライン	2.190±0.6756 （193）	2.138±0.6725 （194）
   	投与24週目	2.426±0.8551 （187）	2.310±0.7694 （191）
   	変化量	0.218±0.4951 （186）	0.173±0.3902 （190）
   	FP 500μg 1日2回 投与群との差 ［95％信頼区間］注1）	0.018 [-0.066, 0.102]
   平均値±標準偏差（例数） 注1）投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル 注2）FP単剤における承認最大用量は800μg/日である。

   副作用発現頻度は、FF200μg群で4%（8/194例）であった。すべての副作用の発現頻度は1%未満（1/194例）であり、口腔カンジダ症、中咽頭カンジダ症、咽頭炎、発声障害、口内乾燥、悪心、浮動性めまい、振戦、動悸及び不眠症であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   VI・FFで喘息コントロールが良好に維持されている日本人の成人気管支喘息患者を対象に実施した12週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験⁴⁾ において、FF 100μg1日1回吸入投与（123例）にステップダウンした時の有効性を、FP 100μg1日2回吸入投与（124例）及びFP 250μg1日2回吸入投与（124例）を対照として検討した。その結果、コントロール不良により中止した被験者の割合は、FF 100μg群で4.9%（6例）、FP 100μg1日2回投与群で7.3%（9例）、FP 250μg1日2回投与群で8.1%（10例）であった。
   また、投与12週目に喘息コントロール良好の条件を満たした被験者の割合は、FF 100μg群で89.5%、FP 100μg1日2回投与群で78.2%、FP 250μg1日2回投与群で83.1%であった。
   副作用発現頻度は、FF100μg群で4%（5/123例）であった。主な副作用は、口腔カンジダ症3%（4/123例）であった。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   日本人の成人気管支喘息患者を対象に実施した52週間の非盲検長期投与試験⁵⁾ において、90例にFF 100μgを1日1回吸入投与したところ、PEFは投与12週目に改善が認められ、治療期間を通じて維持された。
   副作用発現頻度は、FF100μg群で18％（16/90例）であった。主な副作用は、発声障害7%（6/90例）、口腔カンジダ症3%（3/90例）、味覚異常2%（2/90例）であった。

FFは合成コルチコステロイドの一種であり、炎症性サイトカイン産生の抑制、抗炎症蛋白発現の促進、上皮細胞の保護及び好酸球浸潤の抑制等の作用を介して、ラットの卵白アルブミン誘発肺好酸球増加症モデル等の複数のアレルギー疾患モデルにおける症状を抑制する⁶⁾ 。