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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

4. 9.1.4 うつ病、うつ状態又はその既往歴、自殺念慮又は自殺企図の既往歴を有する患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある。,

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。

妊娠を希望する女性については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して、本剤投与の継続の可否を慎重に判断すること。また、本剤を中止する場合は、本剤の投与中止後少なくとも4ヵ月間までは有効な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルでベリムマブは胎盤を通過することが報告されている。妊娠中のサルに臨床曝露量（AUC）の0.4倍に相当するベリムマブを投与した時に、出生児で末梢血B細胞数の低値が認められたが、91日までに回復した。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルでベリムマブは乳汁中へ移行することが報告されている。

5歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な過敏症（0.6%）

   *ショック、アナフィラキシー（血圧低下、蕁麻疹、血管性浮腫、呼吸困難等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。また、これらの症状が遅れてあらわれることがあり、この遅発性の反応には、発疹、悪心、疲労、筋肉痛、頭痛及び顔面浮腫等を含むこともある。

2. 11.1.2 感染症（19.6%）

   肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症があらわれることがある。,,,,

3. 11.1.3 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 間質性肺炎（0.1%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 うつ病（0.1%）、自殺念慮（頻度不明）、自殺企図（頻度不明）,

1. 14.1.1 本剤は用時溶解及び希釈して使用すること。
2. 14.1.2 本剤は5%ブドウ糖注射液と混合しないこと。
3. 14.1.3 本剤は保存剤を含有していないので、溶解及び希釈は無菌的に操作すること。
4. 14.1.4 溶解方法
   1. (1) 注射用水を1バイアルあたり120mgバイアルには1.5mL、400mgバイアルには4.8mL加えると、濃度80mg/mLの溶解液となる。
      溶解時には、内容物を泡立てないように注射用水をバイアルの壁面に沿って静かに注入する。
   2. (2) 60秒間バイアルを回転させて、その後5分間バイアルを常温に静置する。粉末が溶解するまで、5分ごとに60秒間バイアルを緩やかに回転させる操作を繰り返す。振り混ぜないこと。通常は注射用水を加えてから10～15分で完全に溶解するが、30分程度かかる場合もある。溶解装置を用いて本剤を溶解する場合は500rpm以下で30分以内の使用にとどめること。
   3. (3) 溶解液は直射日光を避けること。溶解後速やかに使用しない場合は、溶解液は2～8℃で保存する。
5. 14.1.5 希釈方法
   1. (1) 溶解液は250mLの生理食塩液で希釈し、点滴静注用とする。溶解液の必要量と同容量を生理食塩液の250mL点滴バッグ又はボトルからあらかじめ抜き取る。患者の体重が40kg以下の場合には、生理食塩液の100mL点滴バッグ又はボトルを使用することが出来る。溶解液の入ったバイアルから本剤の必要量の溶解液を採取し、生理食塩液のバッグ又はボトルへ加え、穏やかに反転させて混和する。バイアルに残った未使用の溶解液は廃棄すること。
   2. (2) 希釈した溶解液を確認し、粒子又は変色が認められた場合は使用しないこと。
   3. (3) 生理食塩液で希釈した溶解液は2～8℃又は常温で保存してもよい。

1. 14.2.1 本剤は点滴静注にのみ用いること。急速静注で投与しないこと。
2. 14.2.2 本剤は、注射用水で溶解後、生理食塩液で希釈して独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤・輸液等と混合しないこと。
3. 14.2.3 本剤は1時間以上かけて点滴静注すること。
4. 14.2.4 本剤を溶解してから8時間以内に点滴静注を完了すること。

悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）の発現率は、国際共同第Ⅲ相試験のBEL113750試験において、本剤10mg/kg群で0.2/100人年、プラセボ群で0/100人年であった。海外第Ⅲ相試験のBEL110751試験、BEL110752試験を含む併合解析では、本剤10mg/kgを投与された患者において悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）は報告されなかった。また、皮下注製剤の国際共同第Ⅲ相試験のBEL112341試験における悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）の発現率は、本剤200mg群で0.4/100人年、プラセボ群で0.4/100人年であった。小児SLE患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験のBEL114055試験では悪性腫瘍は報告されなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   成人全身性エリテマトーデス（SLE）患者に、本剤10mg/kgを単回静脈内投与した時の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータをそれぞれ図1及び表1に示す¹⁾。

   

   表1　成人SLE患者に本剤10mg/kgを単回静脈内投与した時の血清中ベリムマブの薬物動態パラメータ（4例）

   薬物動態パラメータ	幾何平均値（95%信頼区間）
   Cmax（μg/mL）	223（193,256）
   AUC（0-inf）（day・μg/mL）	2814（2104,3763）
   分布相のt1/2（day）	0.60（0.09,3.98）
   消失相のt1/2（day）	15.7（9.67,25.5）
   CL（mL/day/kg）	3.55（2.66,4.75）
   Vss（mL/kg）	76.2（52.4,111）

2. 16.1.2 反復投与

   SLE患者に本剤10mg/kgを反復静脈内投与した時の母集団薬物動態解析による血清中ベリムマブの薬物動態パラメータの推定値を表2に示す。

   表2　本剤10mg/kgを静脈内投与した時の定常状態の血清中ベリムマブの薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析）

   薬物動態パラメータ	日本人成人SLE患者 （39例）注1）	外国人成人SLE患者 （563例）注2）	小児SLE患者 （53例）注3）
   Cmax（μg/mL）	275（265-285）	308（303-314）	315（290-342）
   AUC（0-τ）（day・μg/mL）	2660（2495-2835）	2809（2731-2888）	3012（2695-3367）
   消失相のt1/2（day）	20.3（19.0-21.7）	18.1（17.7-18.5）	16.4（14.9-18）
   CL（mL/day）	201（186-218）	232（226-239）	158（143-176）
   Vss（mL）	5138（5022-5258）	5241（5186-5296）	3521（3164-3918）
   幾何平均値（95%信頼区間） 注1）BEL113750試験の薬物動態解析対象の日本人症例 注2）BEL110751試験及びBEL110752試験の薬物動態解析対象例（本剤10mg/kg群） 注3）BEL114055試験（日本人2例を含む）

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（BEL113750試験）

   既存のSLE治療^注1）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗dsDNA抗体陽性で、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア8以上の疾患活動性を有するSLE患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外^注2））705例（日本で参加した患者60例を含む）を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（52週間）を実施した。既存のSLE治療薬との併用下で本剤10mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。SLE responder index（SRI）²⁾のレスポンダー^注3）率について、52週時では本剤10mg/kg群において53.8%、プラセボ群において40.1%であり、本剤10mg/kg群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にSRIレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比1.99、95%信頼区間：1.40-2.82、p=0.0001）（表1）。日本人集団（プラセボ群21例、本剤10mg/kg群39例）の52週時のSRIレスポンダー率は、プラセボ群で25.0%、本剤10mg/kg群で46.2%であった（未調整オッズ比2.57、95%信頼区間：0.78-8.47）³⁾。
   副作用発現頻度は、本剤10mg/kg群で28.9%（136/470例）であった。主な副作用は、上気道感染4.0%（19/470例）、帯状疱疹2.3%（11/470例）、鼻咽頭炎、細菌性尿路感染、咳嗽各2.1%（各10/470例）であった。
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   表1　52週時のSRIレスポンダー率

   全体集団
   	プラセボ群 226例	本剤10mg/kg群 451例
   52週時の評価例数注a）	217	446
   SRIレスポンダー、例数（%）	87（40.1）	240（53.8）
   プラセボ群との差、%	－	13.72
   プラセボ群との調整済みオッズ比（95%CI）注b）	－	1.99（1.40,2.82）
   p値注b）	－	0.0001
   日本人集団
   	プラセボ群 21例	本剤10mg/kg群 39例
   52週時の評価例数注a）	20	39
   SRIレスポンダー、例数（%）	5（25.0）	18（46.2）
   プラセボ群との差、%	－	21.15
   プラセボ群とのオッズ比（95%CI）注c）	－	2.57 （0.78,8.47）
   注a）Modified intention-to-treat集団のうち、14例（日本人集団は1例）がベースラインのSELENA SLEDAIスコア4点未満、又はPGAの評価がなかったためSRIの評価に含めなかった。 注b）投与群、ベースラインのSELENA SLEDAIスコア（9点以下vs.10点以上）、国、ベースラインの補体（C3及び/又はC4の低値vs.それ以外）を共変量として、本剤10mg/kg群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。 注c）投与群のみを独立変数とした（オッズ比は未調整）。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（BEL110751試験）

   既存のSLE治療^注1）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗dsDNA抗体陽性で、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア6以上の疾患活動性を有するSLE患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外^注2））819例を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（76週間）を実施した。既存のSLE治療薬との併用下で本剤1mg/kg^注4）、10mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。SLE responder index（SRI）²⁾のレスポンダー^注3）率について、52週時では本剤1mg/kg群において40.6%、本剤10mg/kg群において43.2%、プラセボ群において33.5%であり、本剤10mg/kg群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にSRIレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比1.54、95%信頼区間：1.08-2.19、p=0.0167）（表2）⁴⁾。
   副作用発現頻度は、本剤10mg/kg群で38.1%（104/273例）、本剤1mg/kg群で44.3%（120/271例）であった。主な副作用は、本剤10mg/kg群で上気道感染7.0%（19/273例）、悪心4.8%（13/273例）、副鼻腔炎3.7%（10/273例）、本剤1mg/kg群で尿路感染8.1%（22/271例）、上気道感染7.7%（21/271例）、気管支炎3.7%（10/271例）であった。
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   表2　52週時のSRIレスポンダー率

   	プラセボ群 275例	本剤1mg/kg群 271例	本剤10mg/kg群 273例
   SRIレスポンダー、例数（%）	92（33.5）	110（40.6）	118（43.2）
   プラセボ群との差、%	－	7.14	9.77
   プラセボ群との調整済みオッズ比（95%CI）注a）	－	1.36 （0.95,1.94）	1.54 （1.08,2.19）
   p値注a）	－	0.0889	0.0167
   注a）ベースラインのSELENA SLEDAIスコア（9点以下vs.10点以上）、ベースラインの尿蛋白（2g/24hr未満vs.2g/24hr以上）及び人種（アフリカ系の子孫又はアメリカ先住民の子孫vs.その他）を共変量として、本剤の各用量群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（BEL110752試験）

   既存のSLE治療^注1）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗dsDNA抗体陽性で、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア6以上の疾患活動性を有するSLE患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外^注2））865例を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（52週間）を実施した。既存のSLE治療薬との併用下で本剤1mg/kg^注4）、10mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。SLE responder index（SRI）²⁾のレスポンダー^注3）率について、52週時では本剤1mg/kg群において51.4%、本剤10mg/kg群において57.6%、プラセボ群において43.6%であり、本剤10mg/kg群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にSRIレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比1.83、95%信頼区間：1.30-2.59、p=0.0006）（表3）⁵⁾。
   副作用発現頻度は、本剤10mg/kg群で36.2%（105/290例）、本剤1mg/kg群で31.6%（91/288例）であった。主な副作用は、本剤10mg/kg群で頭痛4.1%（12/290例）、尿路感染2.8%（8/290例）、咽頭炎2.4%（7/290例）、本剤1mg/kg群で頭痛4.5%（12/288例）、帯状疱疹、気管支炎各2.4%（各7/288例）であった。
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   表3　52週時のSRIレスポンダー率

   	プラセボ群 287例	本剤1mg/kg群 288例	本剤10mg/kg群 290例
   SRIレスポンダー、例数（%）	125（43.6）	148（51.4）	167（57.6）
   プラセボ群との差、%	－	7.83	14.03
   プラセボ群との調整済みオッズ比（95%CI）注a）	－	1.55 （1.10,2.19）	1.83 （1.30,2.59）
   p値注a）	－	0.0129	0.0006
   注a）ベースラインのSELENA SLEDAI スコア（9点以下vs.10点以上）、ベースラインの尿蛋白（2g/24hr未満vs.2g/24hr以上）及び人種（アフリカ系の子孫又はアメリカ先住民の子孫vs.その他）を共変量として、本剤の各用量群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。

4. 17.1.4 国際共同第Ⅱ相試験（BEL114055試験）

   既存のSLE治療^注1）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗dsDNA抗体陽性で、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア6以上の疾患活動性を有する5～17歳のSLE患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外^注2））93例（日本で参加した患者6例を含む）を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（52週間）を実施した。既存のSLE治療薬との併用下で本剤10mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに静脈内投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。SLE responder index（SRI）²⁾のレスポンダー^注3）率について、52週時では本剤10mg/kg群において52.8%、プラセボ群において43.6%であり、本剤10mg/kg群ではプラセボ群に比べてSRIレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比1.49、95%信頼区間：0.64-3.46）（表4）⁶⁾。
   副作用発現頻度は、本剤10mg/kg群で35.8%（19/53例）であった。主な副作用は、帯状疱疹、膿痂疹、トランスアミナーゼ上昇、頭痛、好中球減少症各3.8%（各2/53例）であった。
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   表4　52週時のSRIレスポンダー率

   	プラセボ群 40例	本剤10mg/kg群 53例
   52週時の評価例数注a）	39	53
   SRIレスポンダー、例数 （%）	17（43.6）	28（52.8）
   プラセボ群との差、%	－	9.24
   プラセボ群との調整済みオッズ比 （95%CI）注b）	－	1.49 （0.64, 3.46）
   注a）Intention-to-treat集団のうち、1例はベースラインのSELENA SLEDAIが未評価のためSRIの評価に含めなかった。 注b）ベースラインのSELENA SLEDAIスコア（12点以下vs.13点以上）、ベースラインの年齢（5-11歳vs.12-17歳）を共変量として、本剤10mg/kg群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。

   注1）既存のSLE治療とは、BEL113750試験、BEL110751試験、BEL110752試験及びBEL114055試験では、ステロイド、ヒドロキシクロロキン、NSAID又は免疫抑制薬（アザチオプリン等）等による治療とした。なお、ステロイドの投与量は、BEL113750試験、BEL110751試験及びBEL110752試験ではプレドニゾロン換算で、単独の場合は7.5-40mg/日、他のSLE治療薬との併用の場合は0-40mg/日とした。BEL114055試験では、プレドニゾロン換算で、単独の場合は0.1-0.5mg/kg/日、他のSLE治療薬との併用の場合は0-0.5mg/kg/日とした。
   注2）重症のループス腎炎として、BEL113750試験、BEL110751試験及びBEL110752試験では、24時間尿蛋白又は随時尿の蛋白/クレアチニン比が6g超、又は血清クレアチニンが2.5mg/dL超の腎炎を有する患者、急性期治療（シクロホスファミド静注療法等）、血液透析又は大量ステロイド（プレドニゾロン換算で100mg/日超）を必要とする活動期腎炎を有する患者を除外した。BEL114055試験では、腎代替療法（血液透析、腹膜透析等）が必要な腎炎、Schwartzの式を用いて算出された推定糸球体濾過量が30mL/min未満の患者を除外した。また、シクロホスファミド静注療法、ミコフェノール酸モフェチル又は大量ステロイド療法の導入が必要と考えられる急性かつ重症の腎炎を有する患者を除外したが、高度の蛋白尿が認められる場合でも、治療により管理可能で臨床的に安定している場合は除外しなかった。
   重症の中枢神経ループスとして、BEL113750試験、BEL110751試験、BEL110752試験及びBEL114055試験では、治療介入を必要とする活動性の中枢神経ループス（痙攣発作、精神病、器質的脳症候群、脳血管発作、脳炎又は中枢神経血管炎）を有する患者を除外した。
   注3）SRIレスポンダーは、以下の疾患活動性を評価する複数の指標を用いて定義される。
   ・SELENA SLEDAIスコアが4点以上改善（減少）
   ・PGAの悪化なし（スコアの増加が0.3点未満）
   ・BILAGでカテゴリーAに悪化した臓器系がない、かつカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上ない
   注4）本剤の承認用量は1回10mg/kgである。

Bリンパ球刺激因子（BLyS）はB細胞のアポトーシスを抑制し、形質細胞への分化を促進させる蛋白質である⁷⁾。血漿中BLyS濃度は健康成人と比較してSLE患者で高く⁸⁾、SLE患者ではBLyS濃度と疾患活動性スコアとの間に関連性が認められる^8),9)。ベリムマブは可溶型BLySに対する遺伝子組換えヒトIgG1モノクローナル抗体であり、可溶型BLySに結合し、その活性を阻害する。

1. 18.2.1 ベリムマブはin vitroにおいて、可溶型BLySに結合することによりヒト及びカニクイザルBLyS誘発B細胞増殖を抑制した¹⁰⁾。
2. 18.2.2 ベリムマブは、ヒトBLyS投与マウスに誘発される脾臓重量、脾臓B細胞数及び血清中IgA濃度の増加を抑制した¹⁰⁾。また、カニクイザルへの反復静脈内¹⁰⁾及び皮下投与により持続的なB細胞数減少作用を示した。
3. 18.2.3 ベリムマブは、SLE患者を対象とした国際共同及び海外第Ⅲ相試験^3),4)において、静脈内投与又は皮下投与によりプラセボと比較してB細胞サブセットの細胞数を減少させた。