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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

4. 9.1.4 うつ病、うつ状態又はその既往歴、自殺念慮又は自殺企図の既往歴を有する患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある。,

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。

妊娠を希望する女性については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して、本剤投与の継続の可否を慎重に判断すること。また、本剤を中止する場合は、本剤の投与中止後少なくとも4ヵ月間までは有効な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルでベリムマブは胎盤を通過することが報告されている。妊娠中のサルに臨床曝露量（AUC）の0.4倍に相当するベリムマブを投与した時に、出生児で末梢血B細胞数の低値が認められたが、91日までに回復した。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルでベリムマブは乳汁中へ移行することが報告されている。

**5歳未満又は体重15kg未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 *重篤な過敏症（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（血圧低下、蕁麻疹、血管性浮腫、呼吸困難等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。また、これらの症状が遅れてあらわれることがあり、この遅発性の反応には、発疹、悪心、疲労、筋肉痛、頭痛及び顔面浮腫等を含むこともある。

2. 11.1.2 **感染症（18.1%）

   肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症があらわれることがある。,,,,

3. 11.1.3 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 **,*うつ病（0.3%）、自殺念慮（0.2%）、自殺企図（頻度不明）,

患者又はその保護者には本剤に添付の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。

投与前に常温で30分程度放置すること。

1. 14.3.1 注射部位は腹部又は大腿部とすること。
2. 14.3.2 同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。また、皮膚が敏感な部位、内出血、発赤又は硬結のある部位には注射しないこと。
3. 14.3.3 ベリムマブ（遺伝子組換え）点滴静注用製剤から本剤に切り替える場合、点滴静注の最終投与から1～4週後に本剤の投与を開始すること。
4. 14.3.4 本剤は1回使用の製剤であり、1回に全量を使用し再使用しないこと。使用後は針が格納されるため、分解しないこと。

悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）の発現率は、国際共同第Ⅲ相試験のBEL112341試験において、本剤200mg群で0.4/100人年、プラセボ群で0.4/100人年であった。また、点滴静注用製剤の国際共同第Ⅲ相試験のBEL113750試験における悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）の発現率は、本剤10mg/kg群で0.2/100人年、プラセボ群で0/100人年であった。海外第Ⅲ相試験のBEL110751試験、BEL110752試験を含む併合解析では、本剤10mg/kgを投与された患者において悪性腫瘍（非メラノーマ性皮膚癌を除く）は報告されなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に、本剤200mgを単回皮下投与した時の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータをそれぞれ図1及び表1に示す¹⁾。

   

   表1　健康成人男性に本剤200mgを単回皮下投与した時の血清中ベリムマブの薬物動態パラメータ（8例）

   薬物動態パラメータ	幾何平均値（95%信頼区間）
   Cmax（μg/mL）	25.98（19.91, 33.91）
   tmax（day）注）	6.50（4.00-14.00）
   AUC（0-inf）（day・μg/mL）	1025.2（771.5, 1362.4）
   t1/2（day）	15.94（11.35, 22.39）
   注）tmax：中央値（範囲）

2. 16.1.2 **反復投与

   成人全身性エリテマトーデス（SLE）患者に本剤200mgを反復皮下投与した時の母集団薬物動態解析による血清中ベリムマブの薬物動態パラメータの推定値を表2に示す。

   表2　成人SLE患者に本剤200mgを皮下投与した時の定常状態の血清中ベリムマブの薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析）

   薬物動態パラメータ	SLE患者 （554例）注1）	日本人SLE患者 （13例）注2）
   Cmax（μg/mL）	106（103-109）	117（98.0-140）
   tmax（day）	2.52（2.50-2.55）	2.37（2.24-2.52）
   AUC（0-τ）（day・μg/mL）	715（693-738）	781（649-939）
   消失相のt1/2（day）	18.9（18.3-19.4）	14.9（12.3-18.0）
   CL（mL/day）	208（201-214）	190（158-228）
   Vss （mL）	5133（4973-5298）	3520（2968-4175）
   幾何平均値（95%信頼区間） 注1）BEL112341試験の薬物動態解析対象全例 注2）BEL112341試験の薬物動態解析対象の日本人症例

   5-17歳の小児SLE患者25例を対象に本剤200mgを体重に応じた間隔で反復皮下投与した試験成績を用いて、本剤の承認用法で投与した時のシミュレーションを行った時の血清中ベリムマブの薬物動態パラメータの予測値を表3に示す。,

   表3　小児SLE患者に本剤200mgを体重に応じた間隔で、皮下投与した時の定常状態の血清中ベリムマブの薬物動態パラメータ予測値

   本剤200mgの投与間隔	Cmax （μg/mL）	AUC（0-τ） （day・μg/mL）
   体重40kg以上： 1週間の間隔	134 （67.7, 263）	899 （444, 1794）
   体重15kg以上40kg未満： 2週間の間隔	110 （58.0, 217）	1328 （665, 2768）
   幾何平均値（95%予測区間）

本剤を皮下投与した時の生物学的利用率は約77%であった¹⁾。

1. 17.1.1 **国際共同第Ⅲ相試験（BEL112341試験）

   既存のSLE治療^注1）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗dsDNA抗体陽性で、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア8以上の疾患活動性を有する18歳以上のSLE患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外^注2））836例（日本人患者29例を含む）を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験（52週間）を実施した。既存のSLE治療薬との併用下で本剤200mg又はプラセボを1週間ごとに皮下投与した。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。SLE responder index（SRI）²⁾のレスポンダー^注3）率について、52週時では本剤200mg群において61.4%、プラセボ群において48.4%であり、本剤群ではプラセボ群に比べて統計学的に有意にSRIレスポンダー率が高かった（調整済みオッズ比1.68、95%信頼区間：1.25-2.25、p=0.0006）（表1）。日本人集団（プラセボ群16例、本剤200mg群13例）の52週時のSRIレスポンダー率は、プラセボ群で75.0%、本剤200mg群で53.8%であったが、ベースライン時の層別因子も含めたロジスティック回帰モデルを用いた52週時のSRIレスポンダー率のオッズ比（95%信頼区間）は1.02（0.14-7.65）であった³⁾。
   副作用発現頻度は、本剤群で31.1%（173/556例）であった。主な副作用は、ウイルス性上気道感染2.9%（16/556例）、細菌性尿路感染2.7%（15/556例）、鼻咽頭炎2.3%（13/556例）であった。
   ,

   表1　52週時のSRIレスポンダー率

   全体集団
   	プラセボ群 280例	本剤200mg群 556例
   52週時の評価例数注a）	279	554
   SRIレスポンダー、例数（%）	135（48.4）	340（61.4）
   プラセボ群との差、%	－	12.98
   プラセボ群との調整済みオッズ比（95%CI）注b）	－	1.68 （1.25, 2.25）
   p値注b）	－	0.0006
   日本人集団
   	プラセボ群 16例	本剤200mg群 13例
   52週時の評価例数	16	13
   SRIレスポンダー、例数（%）	12（75.0）	7（53.8）
   プラセボ群との差、%	－	-21.15
   プラセボ群との調整済みオッズ比（95%CI）注c）	－	1.02（0.14, 7.65）
   注a）Intention-to-treat集団のうち3例がベースラインのPGA評価がなかったためSRIの評価には含めなかった。 注b）投与群、ベースラインのSELENA SLEDAIスコア（9点以下vs.10点以上）、ベースラインの補体（C3及び/又はC4の低値vs.それ以外）及び人種（黒人vs.その他）を共変量として、本剤200mg群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。 注c）投与群、ベースラインのSELENA SLEDAIスコア（9点以下vs.10点以上）、ベースラインの補体（C3及び/又はC4の低値vs.それ以外）を共変量として、本剤200mg群とプラセボ群を比較したロジスティック回帰分析。

2. 17.1.2 **国際共同第Ⅱ相試験（200908試験）

   既存のSLE治療^注1）（単剤又は併用）を受けている抗核抗体陽性又は抗dsDNA抗体陽性で、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア6以上の疾患活動性を有する5～17歳のSLE患者（重症のループス腎炎及び重症の中枢神経ループスは除外^注2））25例（日本人患者2例を含む）を対象とした単群のオープンラベル試験（52週間）を実施し、主要目的として薬物動態を評価した。既存のSLE治療薬との併用下で本剤200mgを体重15kg以上30kg未満は2週に1回、体重30kg以上50kg未満は10日に1回、体重50kg以上は週に1回皮下注射した^注4）。なお、投与期間中、他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤の使用は禁止した。
   探索的な有効性評価項目である、SELENA SLEDAIスコアがベースラインから4点以上改善した被験者の割合は、12週時では66.7%（16/24例）であり、52週時では81.8%（18/22例）であった^注5）。
   副作用発現頻度は、56.0%（14/25例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛、白血球減少症、好中球減少症各16%（各4/25例）であった。,,,

   • 注1）既存のSLE治療とは、ステロイド、ヒドロキシクロロキン、NSAID又は免疫抑制薬（アザチオプリン等）等による治療とした。なお、ステロイドの投与量はプレドニゾロン換算で、BEL112341試験では単独の場合は7.5-40mg/日、他のSLE治療薬との併用の場合は0-40mg/日とし、200908試験では0.5mg/kg/日までとした。
   • 注2）重症のループス腎炎として、BEL112341試験では、24時間尿蛋白又は随時尿の蛋白/クレアチニン比が6g超、又は血清クレアチニンが2.5mg/dL超の腎炎を有する患者、急性期治療（シクロホスファミド静注療法等）、血液透析又は大量ステロイド（プレドニゾロン換算で100mg/日超）を必要とする活動期腎炎を有する患者を除外した。200908試験では、腎代替療法（血液透析、腹膜透析等）が必要な腎炎、Schwartzの式を用いて算出された推定糸球体濾過量が30mL/min未満の患者を除外した。また、導入療法が必要と考えられる急性かつ重症の腎炎を有する患者を除外したが、高度の蛋白尿が認められる患者で治療により管理可能で臨床的に安定している場合は除外しなかった。
     重症の中枢神経ループスとして、治療介入を必要とする活動性の中枢神経ループス（痙攣発作、精神病、器質的脳症候群、脳血管発作、脳炎又は中枢神経血管炎）を有する患者を除外した。
   • 注3）SRIレスポンダーは、以下の疾患活動性を評価する複数の指標を用いて定義される。
     • SELENA SLEDAIスコアが4点以上改善（減少）
     • PGAの悪化なし（スコアの増加が0.3点未満）
     • BILAGでカテゴリーAに悪化した臓器系がない、かつカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上ない
   • 注4）5歳以上の小児に対する本剤の承認用量は、1回200mgを、体重40kg以上は1週間の間隔、体重15kg以上40kg未満は2週間の間隔での皮下注射である。
   • 注5）有効性の結果の解釈において、200908試験は限られた例数にて実施された単群のオープンラベル試験であり、有効性の評価を主要目的として計画された試験ではないことに留意すること。

Bリンパ球刺激因子（BLyS）はB細胞のアポトーシスを抑制し、形質細胞への分化を促進させる蛋白質である⁴⁾。血漿中BLyS濃度は健康成人と比較してSLE患者で高く⁵⁾、SLE患者ではBLyS濃度と疾患活動性スコアとの間に関連性が認められる^5),6)。ベリムマブは可溶型BLySに対する遺伝子組換えヒトIgG1モノクローナル抗体であり、可溶型BLySに結合し、その活性を阻害する。

1. 18.2.1 ベリムマブはin vitroにおいて、可溶型BLySに結合することによりヒト及びカニクイザルBLyS誘発B細胞増殖を抑制した⁷⁾。
2. 18.2.2 ベリムマブは、ヒトBLyS投与マウスに誘発される脾臓重量、脾臓B細胞数及び血清中IgA濃度の増加を抑制した⁷⁾。また、カニクイザルへの反復静脈内⁷⁾及び皮下投与により持続的なB細胞数減少作用を示した。
3. 18.2.3 ベリムマブは、SLE患者を対象とした国際共同及び海外第Ⅲ相試験^3),8),9)において、静脈内投与又は皮下投与によりプラセボと比較してB細胞サブセットの細胞数を減少させた。