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1. 9.1.1 角膜上皮疾患（軽度の点状角膜症を除く）を合併している患者

   眼障害の発現又は増悪リスクが高まるおそれがある。なお、臨床試験において、当該患者は除外された。,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   血球減少により感染症が悪化するおそれがある。,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤通過性があることが知られており、本剤は胎児に移行する可能性がある。本剤は遺伝毒性及び細胞毒性を示すため、本剤を妊婦に投与した場合、胚・胎児毒性が認められる可能性がある。,,

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁への移行性に関するデータはないが、ヒトIgGは乳汁中へ移行することが知られており、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 眼障害

   視力低下（90.2%）、角膜検査所見（角膜症等）（86.6%）、霧視（69.2%）、羞明（43.8%）、視力障害（11.5%）、角膜潰瘍（1.2%）等があらわれることがある。特に、角膜上皮欠損や角膜潰瘍（感染性角膜炎及び潰瘍性角膜炎を含む）が疑われる眼症状があらわれた場合には、速やかに患者を眼科に受診させ、適切な処置を行うこと。,,,,,

2. 11.1.2 血球減少

   血小板減少症（70.4%）、好中球減少症（30.3%）、貧血（11.5%）、リンパ球減少症（9.1%）、白血球減少症（8.3%）、発熱性好中球減少症（1.0%）等があらわれることがある。消化管出血及び頭蓋内出血を含む重篤な出血を起こす可能性がある。

3. 11.1.3 感染症

   肺炎（10.5%）、上気道感染（5.1%）、尿路感染（1.2%）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（1.0%）、敗血症（0.5%）、サイトメガロウイルス感染（0.2%）等があらわれることがある。,

4. 11.1.4 間質性肺疾患（0.7%）

   異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤の溶解及び希釈は無菌的に操作すること。
2. 14.1.2 溶解方法
   1. (1) 溶解前にバイアルを冷蔵庫から取り出し、約10分間静置して室温に戻すこと。
   2. (2) *70mgバイアル1バイアルには注射用水1.4mL、100mgバイアル1バイアルには注射用水2mLを加え、静かに回転させながら混和する。振とうは避けること。
   3. (3) 溶解後に粒子や変色がないことを目視で確認すること。溶解後の液は無色～黄色、黄褐色又は褐色の澄明～乳白光を呈する。半透明～白色のタンパク質性粒子以外の異物が認められる場合は使用しないこと。
   4. (4) 溶解後は速やかに希釈すること。速やかに希釈できない場合は、凍結を避けて25℃以下で保存し、4時間以内に希釈すること。
3. 14.1.3 希釈方法
   1. (1) 患者の体重より計算した必要量をバイアルから抜き取り、最終濃度0.2～2mg/mLになるように生理食塩液の点滴バッグに加える。静かに転倒混和し、振とうは避けること。
   2. (2) 点滴バッグはポリ塩化ビニル製又はポリオレフィン製が望ましい。
   3. (3) 希釈後は速やかに使用すること。速やかに使用できない場合は、凍結を避けて25℃以下で保存し、6時間以内に投与を完了すること。2～8℃で保存する場合は、使用前に最長24時間保存できる。希釈後の溶液を保存した場合は、20～25℃に戻した後に使用すること。
   4. (4) 未使用の調製後溶液及び投与後の残液は適切に廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤は、注射用水で溶解後、生理食塩液で希釈して独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤等と混合しないこと。

1. 15.1.1 臨床試験において、皮膚癌、消化器癌等の二次性悪性腫瘍が認められたとの報告がある。
2. 15.1.2 臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。
3. 15.1.3 再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象に、本剤単独^注）投与の有効性及び安全性をポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用投与（対照群）と比較することを目的とした国際共同第Ⅲ相試験において、主要評価項目である無増悪生存期間について、ハザード比［95%CI］は1.03［0.72, 1.47］であり、対照群に対する本剤単独投与群の統計学的な有意差は示されなかった。
   注）本剤単独の用法及び用量は承認されていない。

1. 15.2.1 本剤は、ヒトリンパ球を用いたin vitro小核試験において染色体異常誘発性が認められた。,,,
2. 15.2.2 ラットにおいて臨床曝露量（2.5mg/kg投与時）の約4.0倍に相当する用量で卵巣の黄体化未破裂卵胞が認められた。ラットで臨床曝露量の約1.9倍及びサルで約3.9倍の曝露に相当する用量で精巣の精細管変性及び萎縮が認められた。
3. 15.2.3 ラット及びウサギにおいて、臨床曝露量の約1.1倍及び約6.6倍の曝露に相当する用量で角膜上皮の単細胞壊死及び／又は角膜上皮細胞の有糸分裂増加が認められた。ウサギでは、表層角膜混濁及び血管新生を伴う角膜間質の炎症が認められた。

1. 16.1.1 単剤投与

   再発又は難治性の多発性骨髄腫の日本人患者12例に本剤2.5mg/kg単剤^注）を3週間間隔で30分以上かけて点滴静注した時の、ベランタマブ　マホドチン及びcys-mcMMAFの日本人患者における血漿中濃度推移図及び薬物動態パラメータを以下に示す。
   血漿中ベランタマブ　マホドチンの蓄積は限定的だった。

   

   

   表1 単剤投与時の日本人患者におけるベランタマブ　マホドチン及びcys-mcMMAFの薬物動態パラメータ（投与1回目及び3回目）

   		例数	薬物動態パラメータ
   ベランタマブ　マホドチン	投与 1回目	12	Cmax （µg/mL）	41.4 （19.9）
   		12	Tmax （h）	1.50 （0.617, 2.10）
   		9	AUC0-τ （µg・h/mL）	4590 （32.1）
   	投与 3回目	3	Cmax （µg/mL）	46.5 （47.7）
   		3	Tmax （h）	1.92 （0.900, 2.03）
   		3	AUC0-τ （µg・h/mL）	5490 （63.1）
   cys-mcMMAF	投与 1回目	12	Cmax （ng/mL）	0.968 （76.3）
   		12	Tmax （h）	23.8 （22.4, 48.0）
   		9	AUC0-168 （ng・h/mL）	73.2 （40.3）
   	投与 3回目	3	Cmax （ng/mL）	0.676 （59.4）
   		3	Tmax （h）	23.9 （20.5, 24.1）
   		3	AUC0-168 （ng・h/mL）	65.9 （48.7）
   幾何平均値（%変動係数）、Tmax：中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの併用投与

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者242例（日本人患者2例を含む）に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用で、本剤2.5mg/kgを3週間間隔で30分以上かけて点滴静注した時の、投与1回目におけるベランタマブ　マホドチン及びcys-mcMMAFの薬物動態パラメータを以下に示す。

   表2 ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用投与時のベランタマブ　マホドチン及びcys-mcMMAFの薬物動態パラメータ（投与1回目）

   	例数a）	薬物動態パラメータ
   ベランタマブ　マホドチン	73	Cmax （µg/mL）	46.77 （35.6）
   	73	Tmax （h）	1.43 （0.08, 2.77）
   	56	AUC0-τ （µg・h/mL）	3968 （32.6）
   cys-mcMMAF	70	Cmax （ng/mL）	1.09 （48.1）
   	70	Tmax （h）	23.3 （0.7, 91.4）
   	59	AUC0-168 （ng・h/mL）	95.1 （37.2）
   幾何平均値（%変動係数）、Tmax：中央値（最小値, 最大値） a）日本人患者2例を含む

3. 16.1.3 ポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用投与

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者150例（日本人患者3例を含む）に、ポマリドミド及びデキサメタゾンと併用で、初回は本剤2.5mg/kg、2回目以降は本剤1.9mg/kgを4週間間隔で30分以上かけて点滴静注した時の、投与1回目におけるベランタマブ　マホドチン及びcys-mcMMAFの薬物動態パラメータを以下に示す。

   表3 ポマリドミド及びデキサメタゾンと併用投与時のベランタマブ　マホドチン及びcys-mcMMAFの薬物動態パラメータ（投与1回目）

   	例数a）	薬物動態パラメータ
   ベランタマブ　マホドチン	57	Cmax （µg/mL）	47.49 （39.6）
   	57	Tmax （h）	1.75 （0.50, 163.22）
   	37	AUC0-τ （µg・h/mL）	4958 （25.8）
   cys-mcMMAF	54	Cmax （ng/mL）	0.99 （50.5）
   	54	Tmax （h）	23.7 （0.5, 72.0）
   	41	AUC0-168 （ng・h/mL）	85.3 （34.2）
   幾何平均値（%変動係数）、Tmax：中央値（最小値, 最大値） a）日本人患者3例を含む

1. 16.3.1 分布容積

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者におけるベランタマブ　マホドチンの定常状態の分布容積の幾何平均値は10.8Lであった（母集団薬物動態解析）。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   本剤の構成成分であるcys-mcMMAFのヒト血漿蛋白結合率は11.3～50.9%であり、濃度依存性を示した（in vitro、0.5～50ng/mL）。

Cys-mcMMAFの代謝クリアランスはわずかであった（in vitro）。

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者におけるベランタマブ　マホドチンの初回投与時及び定常状態時のクリアランスの幾何平均値は0.901L/day及び0.605L/dayであり、t_1/2の幾何平均値は約13日及び約17日であった（母集団薬物動態解析）。
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に本剤2.5mg/kg単剤^注）を30分以上かけて点滴静注した時、尿中にはcys-mcMMAFの未変化体が投与量の約18%検出され、代謝物は認められなかった（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤2.5mg/kg単剤^注）を30分以上かけて点滴静注した時、正常な腎機能又は軽度の腎機能障害（eGFR：60mL/min/1.73m²以上）患者（8例）に対する重度の腎機能障害（eGFRが15mL/min/1.73m²以上、30mL/min/1.73m²未満）患者（8例）のベランタマブ　マホドチンのCmax及びAUC_0-τの幾何平均値の比はそれぞれ0.768及び0.841、cys-mcMMAFのCmax及びAUC_0-168の幾何平均値の比はそれぞれ0.436及び0.558であった（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度の肝機能障害を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者（軽度（総ビリルビン値が基準値上限の1.0倍超～1.5倍以下、又はASTが基準値上限の1.0倍超）116例、中等度（総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超～3.0倍以下）5例）を含む母集団薬物動態解析の結果、肝機能はベランタマブ　マホドチンの薬物動態に影響を及ぼす共変量ではなかった。

1. 16.7.1 その他

   Cys-mcMMAFは、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1、OATP1B3、多剤耐性関連タンパク質（MRP）1、MRP2、MRP3及びP糖タンパク質（P-gp）の基質である（in vitro）。
   注）本剤の承認された用法及び用量は、下記のとおりである。
   ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用投与：
   通常、成人にはベランタマブ　マホドチン（遺伝子組換え）として、2.5mg/kgを30分以上かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。
   ポマリドミド及びデキサメタゾン併用投与：
   通常、成人にはベランタマブ　マホドチン（遺伝子組換え）として、初回は2.5mg/kg、2回目は1.9mg/kgを30分以上かけて4週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（DREAMM-7試験）

   1レジメン以上の前治療歴^注1）を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者494例（日本人患者2例を含む）を対象とし、本剤、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用療法（BelaVd療法^{注2）～4）}）とダラツムマブ、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用療法（DVd療法^{注3）～5）}）との有効性及び安全性を比較検討する、ランダム化非盲検国際共同第Ⅲ相試験を実施した。主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間（PFS）の中央値は、BelaVd群で36.6ヵ月（95%信頼区間：28.4～未到達）、DVd群で13.4ヵ月（95%信頼区間：11.1～17.5）であり、BelaVd群で統計学的に有意なPFSの延長が示された［ハザード比：0.41、95%信頼区間：0.31～0.53^注6）、p＜0.00001（層別log-rank検定）、有意水準片側 0.017462］（2023年10月2日データカットオフ）。

   

   注1）ダラツムマブ又はボルテゾミブに忍容性のない患者、抗CD38モノクローナル抗体医薬品若しくはボルテゾミブに対して抵抗性を有する患者、又は抗B細胞成熟抗原（BCMA）療法による前治療歴を有する患者は除外された。
   注2）本剤の用法及び用量：2.5mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。
   注3）ボルテゾミブの用法及び用量：21日間を1サイクルとし、1.3mg/m²を週2回（1、4、8及び11日目）8サイクルまで皮下投与した。
   注4）デキサメタゾンの用法及び用量：21日間を1サイクルとし、8サイクルまで20mg（75歳超、BMIが18.5kg/m²未満、糖質コルチコイドに関連する許容できない副作用の既往を有する、又は開始用量に忍容性がない場合は、10mgに減量）を1、2、4、5、8、9、11及び12日目に静脈内投与又は経口投与した。
   注5）ダラツムマブの用法及び用量：1～8サイクルまでは21日間を1サイクル、9サイクル以降は28日間を1サイクルとし、1回16mg/kgを、1週間間隔（第1～3サイクル）、3週間間隔（第4～8サイクル）及び4週間間隔（第9サイクル以降）で点滴静注した。
   注6）有意水準に対応した96.51%信頼区間は、0.30～0.54
   副作用発現頻度^注7）は、BelaVd群で100%（252/252例）であった。主な副作用は、血小板減少症66.3%（167/252例）、霧視64.7%（163/252例）、ドライアイ48.4%（122/252例）、羞明45.2%（114/252例）、眼の異物感42.5%（107/252例）、眼刺激39.3%（99/252例）、眼痛29.8%（75/252例）、末梢性感覚ニューロパチー24.6%（62/252例）、血小板数減少21.0%（53/252例）、下痢20.6%（52/252例）等であった。,
   注7）日本人拡大コホートの10例を含む

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（DREAMM-8試験）

   1レジメン以上の前治療歴^注1）を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者302例（日本人患者9例を含む）を対象とし、本剤、ポマリドミド及びデキサメタゾン併用療法（BelaPd療法^{注2）～4）}）とポマリドミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用療法（PVd療法^{注5）～7）}）との有効性及び安全性を比較検討する、ランダム化非盲検国際共同第Ⅲ相試験を実施した。主要評価項目である中央判定によるPFSの中央値は、BelaPd群で未到達（95%信頼区間：20.6～未到達）、PVd群で12.7ヵ月（95%信頼区間：9.1～18.5）であり、BelaPd群で統計学的に有意なPFSの延長が示された［ハザード比：0.52、95%信頼区間：0.37～0.73^注8）、p＜0.001（層別log-rank検定）、有意水準片側 0.013361］（2024年1月29日データカットオフ）。

   

   注1）レナリドミドを含む1レジメン以上の前治療歴がある患者が対象とされた。なお、ポマリドミドの前治療歴がある若しくは忍容性がない、ボルテゾミブに対する忍容性がない若しくは抵抗性がある、又は抗B細胞成熟抗原（BCMA）療法の前治療歴がある患者は除外された。
   BelaPd群：
   注2）本剤の用法及び用量：初回は2.5mg/kg、2回目以降は1.9mg/kgを4週間間隔で点滴静注した。
   注3）ポマリドミドの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、4mgを1日1回、1～21日目まで経口投与した。
   注4）デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、40mg（75歳超、併存疾患を有する、又は開始用量に忍容性がない場合は、20mgに減量可能）を1週間間隔で経口投与した。
   PVd群：
   注5）ポマリドミドの用法及び用量：21日間を1サイクルとし、4mgを1日1回、1～14日目まで経口投与した。
   注6）ボルテゾミブの用法及び用量：21日間を1サイクルとし、1.3mg/m²を週2回（1、4、8及び11日目）8サイクルまで皮下投与した。9サイクル以降は各サイクルの1及び8日目に皮下投与した。
   注7）デキサメタゾンの用法及び用量：21日間を1サイクルとし、8サイクルまで20mg（75歳超の患者、併存疾患を有する、又は開始用量に忍容性がない場合は、10mgに減量可能）を1、2、4、5、8、9、11及び12日目に経口投与した。9サイクル以降は各サイクルの1、2、8、9日目に経口投与した。
   注8）有意水準に対応した97.33%信頼区間は、0.35～0.76
   副作用発現頻度^注9）は、BelaPd群で94.9%（149/157例）であった。主な副作用は、霧視76.4％（120/157例）、眼の異物感58.6%（92/157例）、ドライアイ56.1%（88/157例）、眼刺激46.5%（73/157例）、羞明41.4%（65/157例）、好中球減少症38.2%（60/157例）、眼痛31.2%（49/157例）、血小板減少症31.2%（49/157例）、視力低下21.0%（33/157例）、点状角膜炎19.1%（30/157例）等であった。,
   注9）日本人拡大コホートの7例を含む

ベランタマブ　マホドチンは、B細胞成熟抗原（BCMA）に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体と、微小管重合阻害作用を有するMMAFを、ペプチドリンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。ベランタマブ　マホドチンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するBCMAに結合し、細胞内に取り込まれた後、抗体部分から遊離したペプチドリンカーとMMAFの複合体がアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

1. 18.2.1 In vitro試験

   ベランタマブ　マホドチンは、ヒト多発性骨髄腫（MM）由来NCI-H929及びJJN3細胞株に対して増殖抑制作用を示した。

2. 18.2.2 In vivo試験

   ベランタマブ　マホドチンは、ヒトMM由来NCI-H929及びOPM-2細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。