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1. 9.1.1 重症筋無力症の患者

   本剤の神経筋遮断作用により症状が悪化するおそれがある。

本剤は主に腎排泄されるため高い血中濃度が持続するおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。コリスチンメタンスルホン酸はヒト胎盤を通過することが報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。コリスチンメタンスルホン酸はヒト母乳中へ移行することが報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能に十分注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 腎不全、腎機能障害（いずれも頻度不明）

   腎不全等の重篤な腎機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 呼吸窮迫、無呼吸（いずれも頻度不明）

   神経系障害として呼吸窮迫、無呼吸があらわれることがある。

3. 11.1.3 偽膜性大腸炎（頻度不明）
4. 11.1.4 **低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症、代謝性アルカローシス（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 調製方法

   本剤1バイアルに注射用水又は生理食塩液2mLを加え、泡立たないように穏やかに溶解し溶解液とする（溶解液の濃度は75mg（力価）/mLである）。この溶解液を生理食塩液等で希釈し、通常50mLの点滴静注用液とする。

2. 14.1.2 調製後

   調製後の溶解液は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも、冷蔵庫（2～8℃）に保存し24時間以内に使用すること。希釈した点滴静注用液は速やかに使用し、残液は廃棄すること。

3. 14.1.3 本剤を他の薬剤と配合しないこと。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人に2.5mg（力価）/kgを0.5時間かけて単回静脈内投与及び12時間間隔で5回反復静脈内投与した時の血漿中コリスチンメタンスルホン酸及びコリスチンの薬物動態パラメータを表1及び表2に、血漿中コリスチン濃度推移を図1に示す。また、血漿中コリスチン濃度は5回の反復静脈内投与で定常状態に到達した³⁾。

   表1　健康成人に2.5mg（力価）/kgを静脈内投与した時の血漿中コリスチンメタンスルホン酸の薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   単回投与	18.0±3.7	20.8±5.9	0.7±0.3
   反復投与	17.2±2.5	16.1±4.6	0.5±0.2
   平均値±標準偏差（単回投与14例、反復投与13例）

   表2　健康成人に2.5mg（力価）/kgを静脈内投与した時の血漿中コリスチンの薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
   単回投与	2.6±1.3	17.6±6.8	4.0±0.7
   反復投与	4.4±1.6	29.0±8.3	5.0±1.0
   平均値±標準偏差（単回投与14例、反復投与13例）

   

2. 16.1.2 感染症患者
   1. (1) 多剤耐性グラム陰性桿菌による敗血症の成人患者14例に4mg（力価）/kg^注）を静脈内投与した時の定常状態における血漿中コリスチンのCmax（平均値±標準偏差）は約2.9±1.2μg/mL、AUCは12.8±5.1μg・hr/mL、t_1/2は7.4±1.7時間であった⁴⁾（外国人データ）。
   2. (2) 多剤耐性グラム陰性桿菌による重症感染症患者105例（透析患者12例及び継続的な腎代替療法を受けている患者4例を含む）にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの約200～1093mg/日を8～24時間ごと^注）に静脈内投与した時の定常状態における血漿中のコリスチンメタンスルホン酸及びコリスチン濃度はいずれも個人間変動が大きかった。定常状態における血漿中コリスチンのAUC_0-24は11.5～225μg・hr/mLであり、血漿中コリスチン濃度は2.36μg/mL（中央値）であった。腎代替療法を受けていない患者でのクレアチニンクリアランス（CLcr）は3～169mL/min/1.73m²と変動が大きかったものの、血漿中のコリスチンメタンスルホン酸及びコリスチンのt_1/2はCLcrの低下に伴い延長した⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   重症患者におけるコリスチンの血漿蛋白結合率は66%である⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.3.2 体液・組織内移行
   1. (1) 成人の人工呼吸器関連肺炎患者13例にコリスチンメタンスルホン酸の174mgを8時間ごとに1日3回^注）静脈内投与した時の投与4.5日後の血漿中コリスチンのCmax（平均値±標準偏差）は約2.2±1.1μg/mL、AUC_0-8は約11.5±6.2μg・hr/mL、t_1/2は5.9±2.6時間であり、投与2時間後の気管支肺胞洗浄液からコリスチンは検出されなかった⁷⁾（外国人データ）。
   2. (2) 多剤耐性アシネトバクター・バウマニによる髄膜炎の小児患者^注）1例にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの5mg/kg/日を1日4回^注）静脈内投与した時の血清中コリスチンのCmaxは5μg/mL、AUCは約23μg・hr/mL、t_1/2は約2.8時間であった。投与1時間後の髄液中コリスチン濃度は1.25μg/mLであり、髄液移行率（血清中濃度との比）は25%であった⁸⁾（外国人データ）。

静脈内投与後のコリスチンメタンスルホン酸の一部は生体内でコリスチンに変換され、抗菌活性を発揮する。コリスチンメタンスルホン酸の約30%はコリスチンに変換される⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.5.1 コリスチンメタンスルホン酸の大部分は腎排泄されるが、コリスチンは再吸収された後に腎以外の経路で排泄される¹⁰⁾。
2. 16.5.2 健康成人に2.5mg（力価）/kgを0.5時間かけて単回静脈内投与した時の投与24時間後までの尿中にコリスチンメタンスルホン酸が30.4%、コリスチンが7.9%回収された。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   多剤耐性グラム陰性桿菌による重症感染症患者105例でCLcrが10mL/min/1.73m²未満の患者20例にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの約200～1093mg/日を8～24時間ごと^注）に静脈内投与した時のコリスチンメタンスルホン酸のt_1/2（中央値）は11時間であり、コリスチンのt_1/2（中央値）は13時間であった。CLcrが11～69mL/min/1.73m²の患者62例でのコリスチンメタンスルホン酸のt_1/2（中央値）は5.6時間、コリスチンのt_1/2（中央値）は13時間であった。CLcrが70mL/min/1.73m²超の患者19例でのコリスチンメタンスルホン酸のt_1/2（中央値）は4.6時間、コリスチンのt_1/2（中央値）は9.1時間であった⁵⁾（外国人データ）。,
   注）本剤の承認用量は、通常、成人には、コリスチンとして1回1.25～2.5mg（力価）/kgを1日2回点滴静注である。

1. 17.1.1 海外臨床試験

   多剤耐性緑膿菌及び多剤耐性アシネトバクター・バウマニ感染症患者を対象とした非盲検、非対照試験¹¹⁾において、コリスチン2.5～5.0mg/kg/日を1日2～3回^注）静脈内投与した結果、臨床効果の有効率は58%（35/60例）であった。
   主な有害事象は、腎機能障害37%（22/60例）であった。

2. 17.1.2 海外臨床試験

   多剤耐性緑膿菌重症感染症患者を対象とした非盲検、非対照試験¹²⁾において、コリスチン5.0mg/kg/日を1日2回^注）静脈内投与した結果、臨床効果の有効率は61%（14/23例）であった。
   主な副作用は、筋力低下4.3%（1/23例）であった。

3. 17.1.3 海外臨床試験

   多剤耐性アシネトバクター・バウマニによる人工呼吸器関連肺炎患者を対象とした実薬対照、非盲検試験¹³⁾において、コリスチン2.5～5.0mg/kg/日を1日3回^注）静脈内投与した結果、臨床効果の有効率は57%（12/21例）であった。
   主な有害事象は、腎機能障害24%（5/21例）であった。

4. 17.1.4 海外臨床試験

   多剤耐性緑膿菌及び多剤耐性アシネトバクター・バウマニによる院内感染症患者を対象としたプロスペクティブ、非対照試験¹⁴⁾において、コリスチン2.5～5mg/kg/日を1日3回^注）静脈内投与した結果、臨床効果の有効率は76.9%（60/78例）であった。
   主な有害事象は、急性腎障害13.5%（7/52例、治療開始時に腎機能が異常であった症例を除く）、びまん性筋力低下1.3%（1/78例）であった。

5. 17.1.5 海外臨床試験

   多剤耐性緑膿菌重症感染症に罹患した癌患者を対象としたレトロスペクティブ、実薬対照試験¹⁵⁾において、コリスチン5mg/kg/日を1日2～4回^注）静脈内投与した結果、臨床効果の有効率は52%（16/31例）であった。
   主な有害事象は、腎機能障害23%（7/31例）であった。

6. 17.1.6 海外臨床試験

   多剤耐性グラム陰性菌感染症患者を対象としたレトロスペクティブ試験¹⁶⁾において、コリスチン5.0mg/kg/日^注）を静脈内投与した結果、臨床効果の有効率は51%（59/115例）であった。
   主な有害事象は、腎機能障害14%（12/84例、治療開始前に腎代償療法を実施していた症例を除く）、四肢の局所痙攣（3例）、異常な精神状態（1例）であった。
   注）腎機能により調節されている場合、最高用量を記載した。本剤の承認用量は、通常、成人には、コリスチンとして1回1.25～2.5mg（力価）/kgを1日2回点滴静注である。

コリスチンの標的は細菌外膜であり、グラム陰性菌のリポポリサッカライド分子との静電的相互作用により細菌外膜の安定性を低下させ、細菌外膜に局所的な障害を起こす結果、細胞内物質を流出させ殺菌活性を発揮する¹⁷⁾。

いずれも多剤耐性の緑膿菌^18),19)、アシネトバクター・バウマニ²⁰⁾、エンテロバクター・クロアカ²¹⁾、シトロバクター属²²⁾ならびに肺炎桿菌カルバペネマーゼ産生²³⁾及びニューデリー・メタロ-β-ラクタマーゼ1産生²⁴⁾の肺炎桿菌に対して抗菌力を示したとの報告がある（in vitro）。

多剤耐性緑膿菌の大腿筋感染及び肺感染マウスを用いたin vivo PK-PDモデル²⁵⁾においてfAUC/MICと高い相関性のある抗菌活性を示したとの報告がある。多剤耐性緑膿菌感染マウス肺炎²⁶⁾及び敗血症モデル²⁷⁾において感染防御効果を示したとの報告がある。