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1. 9.1.1 HIV重複感染患者

   *ラミブジンを含む抗HIV療法を行う場合には、抗HIV薬であるラミブジン含有製剤をHIV感染症に対する用法及び用量により投与すること。B型肝炎ウイルスの増殖抑制に用いる本剤の用量は、HIV感染症に用いられるラミブジンの用量以下であり、薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。

高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 9.3.1 免疫応答の強い患者あるいは非代償性肝疾患の患者

   免疫応答の強い患者（黄疸の既往のある患者、重度の急性増悪の既往のある患者、等）あるいは非代償性肝疾患の患者（組織学的に進展し、肝予備能が少ない患者を含む）では、投与終了後の経過観察をより慎重に行う必要がある。投与終了後に肝炎が重症化することがある。また、この様な患者では本剤の投与終了が困難となり、長期にわたる治療が必要になる場合がある。

2. 9.3.2 肝移植患者及び重度の肝疾患を有する患者

   投与中及び投与終了後少なくとも6ヵ月間は臨床症状と臨床検査値を観察し、その後も観察を続けること。
   肝移植患者及び重度の肝疾患を有する患者は、肝予備能が低下しているため、本剤投与終了後に肝炎が再燃した場合や本剤投与中に本剤による治療効果が得られなくなった場合（YMDD変異ウイルス出現時）、重度で致死的な代償不全を来たすおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。特に、妊娠3ヵ月以内の女性には投与しないことが望ましい。ヒトにおいて胎盤通過性であり、新生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている。なお、動物実験（ウサギ）で胎児毒性（早期の胚死亡数の増加）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5～8.2μg/mL）。また、ラミブジンの母体血漿中濃度と乳汁中濃度の比率は0.6～3.3であることが報告されている。乳児での血清中ラミブジン濃度は18～28ng/mLであったとの報告がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血小板減少（4.1%）、赤芽球癆（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（3.7%）、好中球減少（2.6%）、貧血（頻度不明）
2. 11.1.2 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の症状があらわれた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 膵炎（頻度不明）
4. 11.1.4 乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）
5. 11.1.5 ニューロパシー、錯乱、痙攣（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 心不全（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ヒトの培養リンパ球を用いたin vitro染色体異常試験では、300μg/mL以上において染色体異常頻度の増加がみられ、マウスのリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上において変異コロニー頻度の軽度増加がみられたとの報告がある。またマウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の34倍（マウス）及び200倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかったとの報告がある。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性12例にラミブジン100mgを空腹時又は食後に単回経口投与した場合、血漿中ラミブジン濃度は下図のとおりである¹⁾。

   	空腹時（6例）	食後（6例）
   Tmax（hr）	1.1±0.6	1.7±0.4
   Cmax（ng/mL）	1176±165	884±162
   T1/2（β）（hr）	8.2±3.2	8.5±1.8
   AUC（ng・hr/mL）	4004±799	3908±333
   mean±SD

   

2. 16.1.2 小児

   12歳未満の小児患者におけるラミブジンの薬物動態は、成人と類似していた。しかしながら、小児患者では成人よりもAUCが低いため、体重補正した全身クリアランスは成人よりも高く、年齢別では、全身クリアランスは2歳の患者で最も高くなり、2歳から12歳にかけて低下し、成人と同様な値となった。また、3mg/kg/日投与時の定常状態におけるAUCは、成人に100mg/日投与した場合と同様であった²⁾。なお、2歳未満の患者における薬物動態に関する十分なデータは得られていない（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性12例にラミブジン100mgを食後に単回経口投与した時の最高血漿中濃度は空腹時投与と比較して約25%低下したが、AUCには有意な変動を認めず、吸収に及ぼす食事の影響は小さい¹⁾。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   HIV患者12例にラミブジン100mgを単回投与した時の生物学的利用率は86%である³⁾（外国人データ）。

In vitroでのヒト血漿蛋白結合率は7%以下であった⁴⁾。

健康成人男性にラミブジン100mgを空腹時に単回経口投与した場合、投与後24時間までの尿中排泄率（投与量に対する%）は、未変化体は68%、主代謝物であるトランス-スルホキシド体(1-[(2R,5S)trans-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-3-oxide-5-yl]cytosine)は5%である⁵⁾。

1. 16.6.1 腎機能低下者

   腎機能が低下している成人（クレアチニンクリアランス＜50mL/min）に、クレアチニンクリアランス値に応じてラミブジン100mg又は300mg^注）を空腹時に単回経口投与した場合、投与量100mgに標準化した薬物動態パラメータは表のとおりである。腎機能が低下している成人では、健康成人に比し、AUCは約3～5倍、最高血清中濃度は約1.2～1.4倍の値を示す。また、重度腎機能低下成人では血清中濃度半減期の延長が認められる。なお、透析によりラミブジンは約50%除去されるが、ラミブジンのAUCの減少は約30%であり、間歇的（週2～3回）透析施行後の用量調節の必要はない（外国人データ）。

   腎機能が低下している成人における薬物動態パラメータ（投与量100mgに標準化）

   腎機能	正常（9例） （Clcr：96.9±13.5mL/min）	軽～中等度低下（8例） （Clcr：39.1±9.5mL/min）	重度低下（6例） （Clcr：15.1±2.4mL/min）
   Tmax（hr）	1.1±0.3	2.1±1.2	2.7±1.5
   Cmax（ng/mL）	1312±352	1850±398	1545±307
   T1/2（hr）	12.2±4.1	9.9±0.8	14.8±1.5
   AUC（ng・hr/mL）	5280±1014	14666±3741	27327±6563
   Clr（mL/min）	200±57	53±19	11±8
   Clt/F（mL/min）	326±64	120±30	65±18
   mean±SD Clcr：クレアチニンクリアランス Clr：腎クリアランス Clt/F：全身クリアランス 注）本剤の承認用量は1回100mgである。

スルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤との併用投与は、単独投与に比し、AUCは約43%の増加、全身クリアランスは30%の減少、腎クリアランスは35%の減少が認められている。これは、トリメトプリムとの併用によりラミブジンの腎尿細管分泌が減少することによる（外国人データ）。

• 〈B型慢性肝炎〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     B型慢性肝炎患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検比較試験を含む総症例242例の臨床成績の概要は以下のとおりである。第Ⅲ相比較試験では、二重盲検下で本剤100mg又はプラセボを16週間投与した後、非盲検下で全例に本剤100mgを16週間投与した。

     B型慢性肝炎患者に対する本剤のウイルス学的、生化学的及び組織学的効果

     HBV-DNA改善率注）	肝機能ALT改善率注）	組織学的改善率注）
     78.5%（190/242）	71.2%（153/215）	90.6%（29/32）
     注）「改善」以上

     本剤投与終了後の追跡24週間における肝機能悪化（ALT500IU/L以上）の発現率は、16週間投与で15.0%（9/60例）、32週間投与で15.9%（10/63例）、52週間投与で26.9%（32/119例）であった。
     第Ⅲ相比較試験における32週時までの副作用発現頻度は、本剤群で42%（27/65例）であった。主な副作用は、頭痛9%（6/65例）、頭重感6%（4/65例）、眠気5%（3/65例）であった。

• 〈B型肝硬変〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     代償性B型肝硬変患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検比較試験における臨床成績の概要は以下のとおりである。第Ⅲ相比較試験では、二重盲検下で本剤100mg又はプラセボを24週間投与した。
     主要評価項目であるHBV-DNAの投与24週時（又は中止時）におけるHBV-DNA陰性化率（3.7LGE/mL未満）は、ラミブジン群69.2%、プラセボ群0%であった。
     副次評価項目である投与24週時（又は中止時）におけるALTの正常化率は、ラミブジン群46.2%、プラセボ群20.0%であった。
     第Ⅲ相比較試験における24週時までの副作用は、本剤群では認められなかった。

ラミブジンは細胞内でリン酸化され、活性体のラミブジン5'-三リン酸に変換される⁶⁾。
HBVのDNA複製時、ラミブジン5'-三リン酸はDNAポリメラーゼによるDNA鎖へのデオキシシチジン5'-三リン酸（dCTP）の取り込みを競合的に阻害する⁶⁾。また、ラミブジン5'-三リン酸はDNAポリメラーゼの基質としてウイルスDNA鎖に取り込まれるが、ラミブジン5'-三リン酸は次のヌクレオチドとの結合に必要な3'位のOH基がないためDNA鎖伸長が停止する（チェーンターミネーション）⁶⁾。
以上のことから、ラミブジンの抗HBV活性の作用機序はウイルスのDNAポリメラーゼに対する競合的拮抗作用とDNA伸長停止作用の二つが考えられている。

1. 18.2.1 In vitro試験

   HBVのDNAをトランスフェクトしたHepG2 2.2.15細胞をラミブジンとともに7日間又は12日間インキュベートしたところ、HepG2 2.2.15細胞から遊離するHBV-DNA量は濃度依存的に減少した。
   HBV-DNA遊離量を50%抑制するラミブジンの培養液中濃度（IC₅₀）は0.032μM又は0.018μMであった。

2. 18.2.2 In vivo試験

   慢性HBV感染チンパンジーにラミブジン0.1mg/kgを1日2回14日間経口投与したところ、血清中HBV-DNA濃度は投与前値の10%以下に減少した。さらにラミブジン0.3mg/kgを1日2回14日間投与したところ、血清中HBV-DNA濃度は検出限界以下となった。

本剤の長期投与によりYMDD変異ウイルス（DNAポリメラーゼの活性中心のアミノ酸配列がYMDDからYIDD又はYVDDに変異したウイルス）が出現し、本剤への感受性が低下することが知られている。その出現頻度は、国内臨床試験では投与1年目で20.0％、2年目で35.4％、3年目で47.1％、4年目で47.1％、5年目で59.7％であった。なお、YMDD変異ウイルスは増殖能力が弱いことが実験的に示されている。